Echipa condusă de Mount Sinai identifică mecanismele celulare care pot duce la debutul bolii inflamatorii intestinale

Studiul publicat în jurnalul Science Immunology investighează rolul unor celule imune protectoare – limfocitele intraepiteliale (IEL) ce exprimă receptorul gamma delta (γδ IEL) – în menținerea toleranței și a integrității barierei intestinale, elucidând cum disfuncția lor ar putea contribui la inițierea inflamației din boala Crohn.

Context

• Boala Crohn este o formă de boală inflamatorie intestinală (BII) caracterizată prin inflamație cronică în tractul gastrointestinal. Simptomele includ dureri abdominale, diaree, scădere în greutate, anemie și oboseală.
• Mecanismele ce duc la declanșarea inflamației în Crohn nu sunt pe deplin înțelese. Deși se știe că anumite celule imune „patologice” participă la proces, mai puțin cunoscut este rolul celulelor protectoare (cele implicate în menținerea homeostaziei și a integrității barierei intestinale) și cum disfuncția lor ar putea fi un eveniment inițial în boala Crohn.
• Celulele albe cunoscute sub numele de limfocite intraepiteliale γδ (γδ IEL) sunt frecvent diminuate la pacienții cu boala Crohn activă; aceste celule au ca rol apărarea locală împotriva infecțiilor și menținerea unui echilibru imunologic. Nu era limpede dacă pierderea lor este cauza sau consecința inflamației intestinale.

Obiective și abordare

Scopul principal a fost să se clarifice rolul și mecanismele prin care γδ IEL (numite și Vγ7 IELs, în mod specific) reglează răspunsul inflamator în ileon (porțiunea distală a intestinului subțire) și să se determine dacă reducerea acestor celule contribuie la apariția/inițierea inflamației în boala Crohn.

Metodologie:

• Au fost folosite modele murine care imită boala Crohn, în special șoareci TNF^ΔARE/+, cunoscuți pentru dezvoltarea unei inflamații spontane în ileon, similară bolii Crohn la om.
• S-au realizat analize temporale pentru a observa ce se întâmplă înainte de apariția semnelor clinice și histologice de inflamație.  
• S-au investigat schimbări la nivel de expresie proteică (prin ex. butirofilină, HNF4-gamma) și compoziția subpopulațiilor γδ IEL, precum și impactul acestor schimbări asupra altor celule responsabile de inflamația tisulară.

Rezultate

Scăderea timpurie a γδ IEL precede inflamația

• Cercetătorii au descoperit că la șoarecii TNF^ΔARE/+ apar anomalii și diminuări ale numărului de γδ IEL înainte să existe vreun semn histologic ori clinic de inflamație. Aceasta sugerează că aceste celule nu sunt doar „victime” ale inflamației, ci pierderile lor ar putea fi un factor inițiator al bolii.
• Concret, echipa a evidențiat că proinflamatorul TNF modifică comunicarea dintre γδ IEL și celulele epiteliale intestinale prin scăderea unor molecule (HNF4-gamma, butirofilina). Drept urmare, majoritatea γδ IEL nu supraviețuiesc, rezultând o „breșă” în supravegherea barierei intestinale.

Dereglarea echilibrului pro/antiinflamator

• În mod normal, γδ IEL au rolul de a suprima altă populație de IEL proinflamatoare printr-un mecanism dependent de CD39. Astfel, prin CD39, γδ IEL pot media un efect imunoreglator și mențin un echilibru între inflamație și toleranță.
• Constatările au arătat că, pe măsură ce γδ IEL scad, celulele proinflamatoare (unele venite din periferie și mai puțin mature) proliferază, accentuând potențialul distructiv asupra țesutului și favorizând debutul inflamației.  
• Mai mult, atunci când s-a accentuat artificial pierderea acestor γδ IEL, debutul inflamației a fost accelerat și severitatea crescută.

Confirmarea paralelor cu boala Crohn la om

• Studiile anterioare pe biopsii de la pacienți cu Crohn remarcaseră reducerea γδ IEL la cei cu boală activă. Prin cartografierea dinamicii acestor celule în modelul murin, autorii au stabilit un „timeline” de evenimente.  
• Descoperirile din șoareci, potrivit autorilor, coincid cu observările inițiale la pacienți cu BII, consolidând ipoteza că aceste disfuncții γδ IEL pot iniția patologia în boala Crohn.

Implicații

Noțiunea de „biomarker preclinic”  

Pierderea γδ IEL înainte ca inflamația să devină evidentă ar putea servi drept marker de risc. Monitorizarea lor ar putea prezice agravarea bolii sau recăderea la pacienții cu Crohn.  

Perspectivă terapeutică  

• Autorii propun că terapiile care stimulează sau conservă funcția γδ IEL ar putea fi o nouă strategie de menținere a remisiunii ori de prevenție la indivizi predispuși.  
• Acțiunea asupra menținerii exprimării butirofilinei sau HNF4-gamma la nivel epitelial, ori susținerea subsetului CD39^+γδ IEL, ar putea fi posibile căi pentru a împiedica cascada inflamatorie de a începe.

Mai mult decât inflamație – eșec al imunoreglării  

• Studiul exemplifică rolul esențial al mecanismelor de toleranță locală. Odată ce aceste celule imune protectoare dispar, se creează contextul favorabil pentru excesul de inflamație și leziuni.  
• E o întărire a ideii că inflamația cronică din Crohn (și posibil alte boli) nu e doar o reacție excesivă, ci și un eșec al „gardienilor” de linia întâi (γδ IEL).

Concluzii

• Mesaj central: Cercetătorii au demonstrat că disfuncția și scăderea timpurie a limfocitelor intraepiteliale γδ (γδ IEL) favorizează inițierea inflamației intestinale în boala Crohn. Aceste celule au rol cheie în menținerea echilibrului imun la nivelul barierei intestinale, iar pierderea lor precede histologic și clinic inflamația.
• Această nouă perspectivă poate redefini modul în care vedem patogeneza bolii Crohn, semnalând că eșecul mecanismelor de protecție – reprezentate de γδ IEL – pregătește terenul pentru declanșarea și perpetuarea inflamației cronice.  

Mai amplu, descoperirile sugerează direcții de diagnostic și terapie: γδ IEL drept potențial biomarker și țintă a unor noi strategii imuno-modulatoare pentru a opri boala înainte să se instaleze leziunile tisulare.