Descoperire revoluționară în controlul splicing-ului (tăiere și lipire) ARN: Un nou mecanism de reglare genetică

O echipă de cercetători de la Massachusetts Institute of Technology (MIT) a descoperit un nou mecanism de reglare a splicing-ului ARN, proces esențial în exprimarea genelor. Studiul, publicat în Nature Communications, demonstrează că un grup de proteine numite LUC7 influențează splicing-ul a aproape 50% dintre intronii umani, adăugând un nivel suplimentar de complexitate în reglarea genetică.

Această descoperire sugerează că procesul de splicing ARN este mult mai complex decât se credea anterior, având implicații importante în biologia moleculară, evoluția organismelor și înțelegerea unor boli, inclusiv leucemia mieloidă acută (AML).

„Splicing-ul în organismele complexe, precum oamenii, este mult mai complicat decât în organisme model, cum ar fi drojdia, deși este un proces molecular conservat. Acest sistem sofisticat de reglare poate permite o mai mare diversitate în exprimarea genelor.”
- Connor Kenny, autor principal al studiului, MIT

Ce este splicing-ul ARN și de ce este important?

Splicing-ul ARN este procesul prin care celulele elimină introni (segmente de ARN care nu codifică proteine) din moleculele de ARN mesager (ARNm) și unesc exonii (segmentele codante) pentru a produce un șablon funcțional necesar sintezei proteinelor.

Acest proces este esențial deoarece:

• Permite celulelor să controleze expresia genelor, selectând ce segmente vor fi incluse în ARNm.
• Contribuie la diversitatea proteică, permițând unui singur gen să producă mai multe proteine.
• Are implicații majore în sănătate și boli, deoarece defectele în splicing sunt asociate cu afecțiuni grave, inclusiv cancerul și bolile neurologice.

Până acum, se credea că splicing-ul este controlat doar de spliceozom, un complex de proteine și ARN care recunoaște și procesează intronii. Noul studiu demonstrează că LUC7 adaugă un nou nivel de control asupra acestui proces.

Descoperirea rolului proteinelor LUC7

Cum reglează LUC7 procesul de splicing?

• Cercetătorii au descoperit că LUC7 interacționează cu ARN-ul mesager și spliceozomul, influențând alegerea punctelor de tăiere a intronilor.
• În loc să acționeze asupra tuturor intronilor, LUC7 reglează doar un subgrup specific de 50% dintre aceștia.
• Acest mecanism adaugă un nou nivel de complexitate la reglarea genelor, permițând exprimarea diferențiată a proteinelor în funcție de nevoile celulei.

Două clase majore de puncte de splicing

Echipa MIT a identificat două tipuri distincte de situri de splicing pe ARNm, pe care le-au denumit:

• „Right-handed” (dreptaci) – interacționează cu două tipuri specifice de proteine LUC7.
• „Left-handed” (stângaci) – interacționează cu un al treilea tip de proteină LUC7.

Această clasificare este fundamentală pentru înțelegerea modului în care celulele controlează reglarea genelor la nivel molecular.

Implicații în sănătate și boli

1. Legătura cu leucemia mieloidă acută (AML)

• Cercetătorii au descoperit că mutațiile sau pierderea unei copii a genei LUC7L2 sunt asociate cu 10% dintre cazurile de leucemie mieloidă acută (AML).
• În absența acestei proteine, splicing-ul devine ineficient, ceea ce poate contribui la dezvoltarea cancerului.

„Înțelegerea modului în care LUC7 afectează splicing-ul în AML poate deschide calea pentru noi terapii care să exploateze aceste diferențe în tratamentul leucemiei.”
- Christopher Burge, autor senior al studiului, MIT

2. Posibile aplicații terapeutice

• Existența unor medicamente care stabilizează interacțiunea dintre spliceozom și ARN, folosite în atrofia musculară spinală, sugerează că un mecanism similar ar putea fi utilizat pentru a corecta erorile de splicing în leucemie.
• Descoperirea ar putea contribui și la dezvoltarea unor medicamente personalizate, care să regleze splicing-ul specific fiecărui pacient.

Originea evolutivă a mecanismului de reglare LUC7

O caracteristică conservată la animale și plante

• Studiind genomul mai multor specii, cercetătorii au descoperit că acest mecanism nu este unic oamenilor, ci este prezent în întreg regnul animal și în plante.
• Aceasta sugerează că splicing-ul asistat de LUC7 a apărut la un strămoș comun al plantelor, animalelor și fungilor.
• Interesant este faptul că fungii au pierdut acest mecanism de reglare în evoluția lor, ceea ce explică de ce splicing-ul ARN este mai simplu la drojdii și alte microorganisme.

Concluzii și direcții viitoare

Această descoperire reprezintă un progres semnificativ în biologia moleculară și deschide noi direcții pentru cercetare și tratamente personalizate. Echipa MIT intenționează să continue investigațiile pentru a înțelege:

• Structura exactă a interacțiunii dintre LUC7 și ARN-ul mesager, ceea ce ar putea ajuta la dezvoltarea unor terapii țintite.
• Modul în care acest mecanism influențează alte procese celulare, inclusiv diferențierea celulară și rezistența la boli.
• Implicarea în alte boli genetice, în afară de leucemie.

„Multe dintre cunoștințele noastre despre splicing provin din studii pe drojdie, dar acest studiu arată că organismele complexe, cum ar fi oamenii și plantele, au un sistem de reglare mult mai sofisticat.”
- Connor Kenny, MIT

Această descoperire subliniază complexitatea mecanismelor de reglare genetică și deschide noi oportunități pentru cercetarea medicală și terapia genetică.