Cercetătorii descoperă mecanismul neuronal din spatele rezistenței la leptine și o modalitate de a o inversa

Obezitatea este elementul central în sindromul metabolic și reprezintă o problemă majoră de sănătate publică la nivel global. În mod normal, echilibrul energetic este menținut de hormonul leptină (LEP), care semnalizează în hipotalamus reducerea aportului alimentar. Mutanții cu deficiență de producere sau acțiune a leptinei, ai precursorului α-MSH (POMC) ori ai receptorului său (MC4R) dezvoltă o formă congenitală de rezistență la leptină și obezitate severă.
Oamenii și șoarecii obezi (cu obezitatea indusă prin dietă) prezintă, de asemenea, rezistență la leptină, însă mecanismele moleculare exacte ale acestei forme „dobândite” de rezistență sunt în mare parte necunoscute. Studiul de față identifică hiperactivarea căii mTOR în neuronii POMC drept factor declanșator al rezistenței la leptină la șoareci obezi, oferind o nouă înțelegere a fiziopatologiei obezității și o potențială direcție terapeutică.

Principalele constatări ale studiului

Legătura dintre metaboliți asociați cu activarea mTOR și rezistența la leptină

O analiză metabolomică și lipidomică a evidențiat că șoarecii rezistenți la leptină (obezi) prezintă niveluri crescute de aminoacizi și fosfolipide care activează calea mTOR, în comparație cu șoarecii sensibili la leptină.

Inhibarea mTOR cu rapamicină (RAP) reface sensibilitatea la leptină în șoarecii obezi

Administrarea cronică de rapamicină la șoarecii obezi scade aportul alimentar și masa de grăsime, ducând la pierdere în greutate, fiind necesară însă prezența unei căi intacte de semnalizare a leptinei. În absența semnalizării leptinei (de ex. la șoarecii ob/ob, db/db ori cu inactivare a receptorului MC4R), rapamicina nu mai are efecte anti-obezitate semnificative asupra grăsimii.

Rolul direct al neuronilor POMC

Prin secvențiere de tip single-nucleus RNA (snRNA-seq) și experimente de imunohistochimie, s-a observat că rapamicina scade fosforilarea S6 (marker al activării mTOR) în neuronii POMC și sporește nivelul fosforilării STAT3, semnal esențial pentru răspunsul la leptină. Aceasta restaurează activitatea neuronală și reduce hiperalimentația.

Dovezi genetice

• Șoarecii cu deleție a genei Tsc1 în neuronii POMC au o hiperactivare a căii mTOR, dezvoltând obezitate severă și rezistență la leptină.  
• Mutațiile care scad activarea mTOR (de ex. deleția Rheb sau a GATOR2 în POMC) protejează împotriva creșterii în greutate la dietă bogată în grăsimi, confirmând rolul critic al acestui mecanism în dezvoltarea obezității.  

Sinergia leptină-rapamicină

Atunci când șoarecii (inclusiv cei mai în vârstă) cu niveluri moderate de leptină primesc rapamicină, se amplifică mult efectele anti-obezitate ale leptinei, fără a pierde semnificativ masa slabă. Deși rapamicina singură poate afecta toleranța la glucoză, co-administrarea leptinei pare să contracareze acest efect nedorit.

Mecanisme moleculare propuse

Hiperleptinemie cronică → Hiperactivare mTOR

La un aport crescut de grăsimi, șoarecii obezi manifestă creșteri mari ale nivelului de leptină, ceea ce poate iniția un cerc vicios de activare mTOR și scădere progresivă a răspunsului la leptină (tachifilaxie hormonală).

Expresia alterată a unor gene cheie din neuronii POMC

După tratamentul cu rapamicină, se reglează în sus gene benefice pentru calea melanocortină (POMC, Pcsk2) și se suprimă gene care blochează fosforilarea STAT3 (Ptprm, Ptprt), ducând la un răspuns sporit la leptină. De asemenea, scade expresia receptorilor GABA care inhibă neuronii POMC.

Întreaga rețea de neuroni POMC

Nu doar neuronii POMC care exprimă LEPR se modifică, ci și o subpopulație ce exprimă Glp1r poate fi implicată; totuși, subtipul de neuroni cu Tsc1 inactivat prezintă cea mai mare susceptibilitate la rezistența la leptină.

Implicații pentru obezitate și tratamente

Recâștigarea sensibilității la leptină

Datele sugerează că reducerea hiperactivării mTOR în neuronii hipotalamici ar putea restabili efectul fiziologic al leptinei asupra reglării apetitului și masei grase. Acest lucru ar putea deveni o țintă terapeutică complementară celor bazate pe hormoni precum GLP-1.

Rapamicină și analogi

Rapamicina este un inhibitor clasic al mTOR, dar folosirea sa pe termen lung este asociată cu imunodepresie și afectarea toleranței la glucoză. Combinația cu leptină sau noi compuși „brain-specific”/„salvați de la efecte periferice” ar putea fi o direcție interesantă pentru reducerea obezității, menținând masa slabă.

Complementaritate cu noile terapii peptide

Multe tratamente actuale (agoniste GLP-1, duale GIP/GLP-1 etc.) pot duce la pierdere semnificativă de masă slabă. Leptina, în schimb, păstrează masa slabă. Integrarea unei strategii de re-sensibilizare la leptină ar putea ameliora, în anumite cazuri, dezechilibrele provocate de unele terapii actuale.

Limitările studiului

1. Mecanismul prin care dieta bogată în grăsimi duce la hiperactivarea mTOR nu este pe deplin elucidat.
Nu este clar dacă hiperleptinemia cronică, alți nutrienți (aminoacizi, acizi grași), factori inflamatori sau combinația acestora sunt responsabili în principal.
2. Alte tipuri neuronale și regiuni cerebrale
Studiul a evidențiat un efect major în neuronii POMC, dar există și alte regiuni (AgRP, VMH etc.) ce pot juca un rol în dezvoltarea rezistenței la leptină. Cercetările viitoare pot clarifica mai detaliat răspunsul acestor celule.
3. Efecte adverse ale rapamicinei
Rapamicina afectează toleranța la glucoză și imunitatea. Adaptarea metodei (doze, rute de administrare, livrare neuron-specifică) va fi necesară înainte de a o considera ca potențial adjuvant în controlul greutății la om.

Concluzii

Acest studiu oferă dovezi solide că hiperactivarea căii mTOR la nivelul neuronilor POMC este un mecanism central al rezistenței la leptină la șoarecii cu obezitate indusă dietar Prin inhibarea mTOR (ex. cu rapamicină), animalele obeze își recapătă sensibilitatea la leptină, scad aportul alimentar, pierd masă grasă și își reduc greutatea. În schimb, blocarea căii mTOR nu îmbunătățește obezitatea în absența unei semnalizări intacte a leptinei (ex. ob/ob, db/db, mutații MC4R). Astfel, stimularea căii melanocortină și restabilirea acțiunii leptinei deschid perspective pentru o nouă abordare terapeutică, combinată posibil cu alte intervenții, menită să țintească în mod selectiv neuronii responsabili de dezvoltarea obezității.