Identificarea unei proteine esențiale pentru „arderea grăsimilor”poate duce la tratamente pentru obezitate

Obezitatea reprezintă o problemă majoră de sănătate la nivel mondial, fiind asociată cu boli metabolice și cardiovasculare. În acest context, studiul condus de cercetătoarele Guadalupe Sabio și Cintia Folgueira analizează rolul proteinei MCJ (denumită și DnaJC15) în termogeneza țesutului adipos brun. Spre deosebire de țesutul adipos alb, care depozitează energie sub formă de trigliceride, grăsimea brună generează căldură printr-un proces numit termogeneză, jucând astfel un rol important în menținerea homeostaziei energetice.  

Obiectivele studiului

• Evaluarea expresiei MCJ la persoane și șoareci cu obezitate: cercetătorii au dorit să vadă dacă nivelul MCJ se modifică în țesutul adipos (în special brun) atunci când organismele sunt supuse unei diete bogate în grăsimi sau când prezintă un indice de masă corporală (IMC) crescut.  
• Analizarea efectului absenței MCJ asupra termogenezei grăsimii brune: studiul își propune să determine dacă ștergerea sau reducerea expresiei MCJ în grăsimea brună influențează semnificativ rata de ardere a grăsimilor și protejează împotriva creșterii în greutate.  
• Elucidarea mecanismelor moleculare implicate: accent pe căile metabolice prin care lipsa MCJ intensifică termogeneza, inclusiv analiza implicării proteinei eIF2α și investigarea posibilei independențe față de UCP1, proteina centrală clasică pentru generarea de căldură în grăsimea brună.  

Metodologie și design

• Model murin: au fost folosiți șoareci wild-type (WT) și șoareci knock-out pentru MCJ (MCJKO), menținuți fie pe dietă normală (chow diet, CD), fie pe dietă bogată în grăsimi (high-fat diet, HFD). Cercetătorii au comparat parametri precum greutatea corporală, compoziția corporală (masa grasă și masa slabă), termogeneza grăsimii brune (prin măsurători de temperatură în regiunea interscapulară), consumul de oxigen și activitatea fizică.  
• Manipulări moleculare: pentru a viza specific grăsimea brună, a fost folosită o construcție AAV (pAAV-miniaP2mir122-EGFP-shMCJ) injectată direct în grăsimea brună, suprimând expresia MCJ doar în adipocitele brune. În plus, au fost realizate transplanturi de grăsime brună de la șoareci MCJKO la șoareci WT, pentru a evalua dacă absența MCJ în grăsimea brună alterează parametrii metabolici și greutatea corporală.  
• Analize celulare și moleculare: s-au făcut teste de oxidare a acizilor grași (FAO), măsurători de flux glicolitic, analize proteomice ale mitocondriilor, evaluări ale integrității lor la microscopul electronic și investigații privind căile de stres mitocondrial (fosforilarea eIF2α).  

Rezultate principale  

• MCJ scade la indivizi și la șoareci cu obezitate - Mostre de țesut adipos subcutanat uman (grăsime albă) de la peste 100 de pacienți au arătat niveluri scăzute de MCJ la persoanele obeze. În paralel, șoarecii hrăniți cu HFD au avut scăderi similare ale MCJ în grăsimea brună și în grăsimea albă.  
• Protecție împotriva obezității prin absența MCJ - Șoarecii MCJKO supuși la HFD au prezentat o creștere semnificativ mai mică în greutate, niveluri reduse de trigliceride și o masă grasă mai scăzută decât șoarecii WT. Măsurătorile energiei consumate (indirect calorimetry) au indicat un consum energetic mai mare în grupul MCJKO, fără modificări mari ale aportului alimentar.  
• Creșterea termogenezei în grăsimea brună - Temperatura în regiunea interscapulară a fost crescută la șoarecii MCJKO (măsurată prin termografie infraroșie). Analizele histologice ale grăsimii brune au arătat mai puține depozite lipidice la șoarecii MCJKO comparativ cu WT, indicând o mai bună ardere a grăsimilor.  
• Mecanisme independente (parțial) de UCP1 - Deși UCP1 este proteina clasică pentru termogeneza din grăsimea brună, studiul a demonstrat că MCJKO menține un nivel crescut de producere a căldurii chiar și atunci când UCP1 este absent. Acest rezultat sugerează existența unor căi suplimentare de termogeneză care sunt stimulate de lipsa MCJ (de exemplu, căi implicând eIF2α, care ar putea ajusta oxidarea acizilor grași și degradarea aminoacizilor).  
• Activarea căii eIF2α - Analizele proteomice ale mitocondriilor din grăsimea brună au indicat un răspuns de stres crescut asociat cu fosforilarea eIF2α. Inactivarea specifică a eIF2α în grăsimea brună la șoarecii MCJKO a atenuat efectul protector asupra obezității, confirmând rolul central al acestei proteine în reglarea termogenezei.  

Implicații terapeutice  

• Țintirea MCJ pentru tratarea obezității: absența MCJ în grăsimea brună este asociată cu o protecție considerabilă împotriva obezității și cu o îmbunătățire a statusului metabolic (de la profilul lipidic până la toleranța la glucoză).
• Activarea termogenezei alternative: rezultatele sugerează că există și alte mecanisme de generare a căldurii, dincolo de UCP1. Aceste căi ar putea fi valorificate terapeutic, în special la pacienți la care UCP1 nu este suficient sau prezintă variații funcționale.  
• Rolul răspunsului de stres mitocondrial: prin intermediul creșterii fosforilării eIF2α și a degradării aminoacizilor, mitocondriile din grăsimea brună devin mai eficiente energetic, facilitând arderea grăsimilor.  

Concluzii  

Studiul evidențiază importanța proteinei MCJ/DnaJC15 în reglarea termogenezei și a metabolismului din țesutul adipos brun. Prin absența MCJ, șoarecii prezintă o rată sporită de oxidare a acizilor grași, un consum crescut de energie și protecție împotriva obezității induse de dietă. În plus, efectul benefic se bazează, parțial, pe un mecanism alternativ UCP1 și implică reglarea unor căi de stres mitocondrial, în special prin proteina eIF2α. Aceste descoperiri deschid perspective promițătoare pentru dezvoltarea de noi strategii terapeutice menite să exploateze potențialul termogenic al grăsimii brune pentru combaterea obezității și a complicațiilor asociate.