Celulele T pot preveni complet infecțiile virale la oameni

Vaccinurile reprezintă unele dintre cele mai eficiente instrumente de sănătate publică pentru reducerea morbidității și mortalității cauzate de bolile infecțioase. În contextul pandemiei de COVID-19, s-a demonstrat că acestea pot reduce semnificativ severitatea infecției și răspândirea bolii. Cu toate acestea, multe boli virale pentru care nu există încă tratament nu beneficiază de vaccinuri eficiente, din cauza dezvoltării costisitoare și dificile. 
Din perspectivă imunologică, succesul sau eșecul unui vaccin este determinat, între altele, de absența sau prezența unor corelații clare ale protecției (CoP). Majoritatea studiilor s-au axat pe rolul anticorpilor și pe titrurile acestora ca markeri ai protecției, însă tot mai multe dovezi indică faptul că imunitatea mediată de celulele T reprezintă un element-cheie în apărarea împotriva infecțiilor virale acute. Eficiența vaccinului atenuat împotriva febrei galbene (YF17D) s-a corelat cu un răspuns amplu al celulelor T. Importanța imunității celulare a fost consolidată și în cazul vaccinurilor ARN mesager împotriva SARS-CoV-2, la care persistența răspunsului celulelor T a oferit protecție față de formele severe de COVID-19, inclusiv în fața variantelor ce puteau eluda anticorpii neutralizanți.  

Rămâne, totuși, neclară măsura în care răspunsul celular poate reduce efectiv încărcătura virală și, implicit, transmiterea virusurilor la om. În studiile pe animale, s-a arătat că celulele T pot controla replicarea virală în absența anticorpilor neutralizanți, însă aceste concluzii nu s-au transpus întotdeauna în mod identic la oameni, iar uneori s-a observat chiar agravarea bolii mediată imun.  

Pentru a investiga relevanța imunității celulare la om, cercetătorii de la Duke-NUS Medical School și de la Spitalul General din Singapore au efectuat un studiu clinic dublu-orb, randomizat, cu două vaccinuri cu virus atenuat: YF17D și un vaccin himeric împotriva encefalitei japoneze bazat pe genomul YF17D (JE/YF17D). Cele două vaccinuri au fost administrate fie ca vaccin inițial, fie ca infecție-„provocare” la voluntari umani. Datorită diferențelor la nivel proteic, se aștepta ca vaccinarea cu YF17D și provocarea ulterioară cu JE/YF17D să inducă un răspuns al celulelor T față de backbone-ul comun, fără a genera anticorpi neutralizanți semnificativi între cele două tulpini. Obiectivul primar a fost evaluarea capacității răspunsului celulelor T de a reduce nivelele ARN virale după vaccinare și infecția „provocare”.  

Rezultate cheie

Viremie și anticorpi după vaccinare

Vaccinarea cu YF17D a condus la nivele mai mari de ARN viral circulant (ARNemie) față de JE/YF17D, sugerând o replicare mai intensă. În plus, YF17D a indus titruri mai ridicate de anticorpi neutralizanți specifici față de virusul omolog, însă fără reactivitate încrucișată față de tulpina heterologă (JE/YF17D), și invers.  

Răspunsul celulelor T:

• Ambele vaccinuri au indus un răspuns puternic al celulelor T, măsurat prin secreția de IFNγ după stimulare cu peptide reprezentând proteinele capsidă (C), NS3 și NS5, comune celor două vaccinuri.  
• Vaccinarea cu YF17D a generat un răspuns celular semnificativ mai puternic comparativ cu JE/YF17D, corelat cu viremia post-vaccinare și, probabil, cu nivelul crescut de expunere antigenică.  

Infecția-„provocare” (challenge infection):

• Persoanele vaccinate inițial cu YF17D (care au dezvoltat un răspuns celular robust) au prezentat o scădere semnificativă a ARNemiei și a ratei de seroconversie după infecția cu JE/YF17D, uneori chiar până la niveluri nedetectabile, indicând absența replicării virale. În plus, simptomele clinice au fost mult diminuate sau absente.  
• În schimb, persoanele vaccinate cu JE/YF17D inițial nu au reușit să controleze eficient infecția cu YF17D administrată apoi; ARNemia și seroconversia au fost comparabile cu cele ale persoanelor vaccinate pentru prima dată cu YF17D.  

Importanța proteinelor țintă

O constatare esențială este că răspunsul celulelor T direcționat împotriva proteinei capsidă (C) a corelat cel mai puternic cu niveluri scăzute sau nedetectabile de ARN viral. Spre deosebire de aceasta, răspunsul la nivelul proteinelor NS3 și NS5 nu s-a corelat atât de puternic cu protecția față de infecția-„provocare”.  

Implicarea în proiectarea viitoarelor vaccinuri

Datele sugerează că, prin stimularea unui răspuns celular puternic, îndeosebi îndreptat către proteina C, poate fi obținută o protecție semnificativă, inclusiv în absența anticorpilor neutralizanți. Acest lucru ar putea influența modul în care sunt proiectate și dezvoltate viitoarele vaccinuri ortoflavivirale.  

Concluzii și implicații

Studiul confirmă faptul că răspunsul mediat de celulele T poate controla replicarea virală la om, chiar și în absența anticorpilor neutralizanți. Mai mult decât atât, un răspuns celular suficient de puternic împotriva proteinei capsidă (C) poate duce la „sterilizarea” infecției, cu ARNemie și seroconversie nedetectabile, precum și fără manifestări clinice vizibile.  

Aceste rezultate deschid perspectiva identificării unor corelații de protecție bazate pe celulele T și subliniază necesitatea includerii componentelor virale adecvate (de pildă, capsida) în proiectarea noilor vaccinuri. Totodată, sugerează prudență atunci când se administrează în succesiune vaccinuri care împart același backbone viral, deoarece un răspuns T preexistent poate controla agresiv replicarea noului vaccin, cu posibile implicații asupra imunogenității și eficacității finale.  

Datele din acest studiu sprijină ideea de a regândi strategiile de proiectare a vaccinurilor virale pentru a include și a valorifica imunitatea mediată de celulele T, nu doar cea bazată pe anticorpi, și îndeamnă la studii suplimentare care să confirme și să optimizeze rolul crucial al imunității celulare în protecția anti-virală.