Ceasurile circadiene influențează recuperarea musculară

Organismul nostru funcționează pe baza unui ceas circadian, un mecanism intern prezent în aproape toate celulele, care corelează activități fiziologice (somn, temperatură corporală, secreții hormonale, procese imune și metabolice) cu ora din zi. La nivel muscular, numeroase studii au arătat că regenerarea țesutului muscular depinde de momentul zilei, fiind mai eficientă în anumite intervale orare.
Procesul de regenerare a mușchiului implică mai ales celulele stem musculare, denumite și celule satelit, care se activează după o leziune și intră în proliferare și diferențiere pentru a reface fibrele musculare. De asemenea, un rol esențial îl joacă sistemul imunitar, în special neutrofilele, primele celule imune care pătrund în țesutul lezat. Deși se cunoștea că ceasul circadian și hipoxia (aport redus de oxigen) din zona lezată influențează aceste procese, mecanismele rămâneau insuficient clarificate.

Studiul Universitatea Northwestern - principalele constatări

Rolul hipoxiei în regenerarea NAD⁺

• Imediat după o leziune (ex. indusă prin injecție cu cardiotoxină), mușchiul intră într-o stare hipoxică (lipsă de oxigen). În aceste condiții, celulele stem musculare activează glicoliza anaerobă, convertind piruvatul în lactat prin LDHA, ceea ce regenerează NAD⁺ (cofactor esențial pentru reacțiile metabolice și pentru unele enzime cum sunt PARP-urile).
• Studiile de expresie genică au arătat că în celulele stem musculare devin foarte ridicate genele implicate în calea glicolitică și în consumul de NAD⁺ (ex. LDHA, PARP1).

Legătura dintre NAD⁺ și chemokine

• S-a constatat că regenerarea NAD⁺ în citoplasmă determină activarea unei cai semnificative: PARP1 (poli-ADP riboză polimeraza-1) și ulterior NF-κB, un factor de transcripție major în inflamație.  
• Activarea NF-κB duce la creșterea expresiei unor chemokine, în special Ccl2, care atrage neutrofile (celule imune cheie) în zona de leziune.
• Inhibând cu diverși compuși (ex. BGP15, EB47) fie LDHA, fie PARP1, se reduc nivelurile de Ccl2 și se atenuează atragerea neutrofilelor în cultura de mioblaști.

Ceasul circadian modulează acest proces

• Ceasul circadian al celulelor stem musculare reglează intensitatea glicolizei anaerobe și, deci, a regenerării NAD⁺. Prin urmare, momentul zilei la care survine leziunea influențează intensitatea reacției inflamatorii și interacțiunea celule stem-neutrofile.  
• În experimente pe șoareci, leziunile produse la „faza activă” (noaptea la șoareci, ZT16) stimulează expresia crescută de Ccl2, atrag o infiltrare mai mare de neutrofile și duc la un răspuns mai robust de regenerare musculară.

Implicații funcționale și pe termen lung

• Repetarea leziunilor la ZT4 (dimineața la șoareci, corespunzător unei faze cu activitate BMAL1 mai mică) a condus la deficiențe de refacere pe termen lung (mai multe fibre musculare mici, forță musculară parțial mai scăzută).
• Depleția neutrofilelor la momentul inițial al regenerării a anulat în mare parte diferențele date de ora leziunii, subliniind rolul pivot al neutrofilelor în efectele orare asupra regenerării.

Mecanism propus

• Odată cu leziunea musculară, apare hipoxia locală.  
• Sub controlul ceasului circadian, celulele stem musculare intensifică glicoliza anaerobă, generând NAD⁺ prin conversia piruvatului în lactat.  
• NAD⁺ susține activarea PARP1 și implicit NF-κB, favorizând secreția de chemokine (Ccl2).  
• CCL2 atrage neutrofilele care, ajunse în zonă, interacționează cu celulele stem musculare și stimulează proliferarea acestora și repararea fibrelor musculare.  
• Ceasul circadian reglează amplitudinea acestui întreg circuit celule stem-neutrofile, generând diferențe de eficiență a regenerării în funcție de momentul zilei.

Concluzii și perspective

• Studiul demonstrează că regenerarea NAD⁺ prin glicoliză anaerobă în celulele stem musculare reprezintă un nod-cheie care leagă metabolismul de procesele inflamatorii și imune, esențiale în repararea mușchiului.  
• Ceasul circadian dirijează intensitatea acestui proces, explicând de ce leziunile la anumite ore (în special faza activă la șoareci) au ca efect final o regenerare mai rapidă și mai eficientă.  
• Rezultatele oferă un cadru de înțelegere pentru situațiile în care ritmurile circadiene sunt perturbate (obezitate, diabet, îmbătrânire), elucidând potențialii factori care duc la o capacitate de regenerare musculară scăzută.  
• Terapia viitoare ar putea viza reglarea metabolică (prin NAD⁺, lactat, sau căile PARP1/NF-κB) sau ameliorarea factorilor circadieni pentru a îmbunătăți calitatea regenerării musculare în patologii și în cazul recuperării post-traumatice.

Astfel, investigațiile subliniază rolul ceasului circadian al celulelor stem în reglarea imunitară prin generarea de NAD⁺, cu impact direct asupra mobilizării neutrofilelor și a reparației musculare, deschizând calea către intervenții țintite în contextul tulburărilor circadiene și al afecțiunilor musculare.