Virusuri

Invazia si replicarea virala

Pentru ca o particula virala sa infecteza o celula gazda, aceasta trebuie mai intai sa interactioneze cu suprafata celulara ; ulterior, va avea loc exprimarea si replicarea genelor adenomului viral, si in final un nou virus va fi asamnblat si eliminat, pentru a infecta noi celule anterior sanatoase.

Virusul interactioneaza cu suprafata celulara prin intermediul unor receptori; moleculele de pe suprafata virala, interactioneaza cu moleculele de la suprafata membranei celulare ; intervalul optim de temperatura, favorabil interactiunii moleculare si absorbtiei virale, este cuprins intre 4 si 37 grade Celsius ; in aceasta faza, virusul absorbit inca mai poate fi neutralizat de catre anticorpii specifici. Dupa absorbtie, structurile de invelis ale virusului, vor fuziona cu structurile membranei celuare, iar genomul va fi denudat progresiv, pe masura ce patrunde in interiorul celulei gazda. Cu cat temperatura locala este mai mica (sub 37 grade Celsius), cu atat mai lent va penetra virusul in celula respectiva.

Penetrarea virusurilor in celula este favorizata de interactiunea acestora cu receptorii moleculari de la suprafata membranelor celulare. Practic, virusul este internalizat, prin intermediul unor structuri sferice, denumite « endozomi » ; acest proces mai este cunoscut si sub denumirea de « endocitoza ». Endocitoza = mecanism de transport prin membranele biologice a unor molecule de mari dimensiuni, faciliteaza invazia urmatoarelor tipuri de virusuri : picornavirusuri, virusuri gripale, adenovirusuri, precum si herpes virusuri.

Ph-ul poate juca si el un rol deosebit de important in penetrarea virusurilor, patogene pentru gazda umana ; acest lucru a fost demonstrat in cazul virusurilor gripale, situatie in care scadera ph-ului favorizeaza fenomenele de absorbtie virala, agregarea receptorilor, precum si procesul de endocitoza.

Dupa depasirea membranei celulare, genomul viral si proteinele de origine virala, vor ajunge in citoplasma celulei gazda ; in citoplasma, genomul viral va fi replicat si ulterior asamblat pentru a forma o noua particula infectioasa, denumita « virion ». Daca genomul viral este o molecula ARN, proteinele virale pot fi sintetizate direct in citoplasma celulei gazda ; in timp ce replicarea si asamblarea virusurilor ADN, se realizeaza la nivelul nucleului celulei gazda.

In functie de natura moleculelor de ARN viral (cu catena pozitiva sau negativa), acestea vor fi eliberate in citoplasma celulelor gazda fara enzime virale asociate, sau impreuna cu anumite enzime virale asociate (este vorba de ARN polimeraza virala asociata) . ARN polimeraza virala asociata, ajuta la transcrierea ARNm (ARN mesager – util pentru siteza proteinelor de origine virala), precum si la replicarea ARN-ului viral genomic.

De exemplu, virusul gripal este o particula infectioasa cu structura ARN, capabila de a forma propriul ARNm si capabila de a replica propriul ARN genomic, folosit ulterior pentru asamblarea de noi particule infectioase. Virusul gripal are capacitatea de a se asambla la nivel citopalsmatic, insa in acelasi timp, poate patrunde in structurile nucleului gazdei, pentru a favoriza o mai buna traducere si asamblare a moleculelor de ARN mesager (ARNm) .

Exemple de virusuri ARN : poliovirusul, enterovirusul, virusul hepatitei A, virusul rubeolei, virusul hepatitei C, virusul rabic, virusul Ebola, virusurile gripale (A, B si C), rotavirusul, virusul paragripal, etc.

Virusurile cu structura ADN (virusul hepatitei B, virusul papilloma uman, adenovirusul uman, virusul citomegalic, virusul variolei, herpes virusul, virusul varicelozosterian, virusul Epstein-Barr, virusul molluscum contagiosum, etc), pentru a fi replicate, trebuie sa ajunga mai intai la nivelul nucleului celulei gazda – unde vor fi replicare cu ajutorul ARN polimerazei II. Astfel, virusurile cu structura ADN, depind in mare masura de echipamentul enzimatic al celulei gazda, util pentru sinteza de ARNm viral, precum si pentru procesarea genomului viral.

Spre exemplu, herpesvirusul este eliberat in citoplasma impreuna cu proteinele tegumentare ; ulterior, ADN-ul viral va ajunge la nivelul nucleului, unde va activa transcriptia genelor de origine virala. Mecanismele utile pentru replicarea moleculelor de ADN viral, variaza de la o familie virala la alta – ele sunt particulare fiecarui tip de virus in parte. Dintre virusurile ADN, poxvirusurile au o caracteristica particulara, acestea avand capacitatea de a se replica la nivelul citoplasmei celulei infectate. Poxvirusurile codifica o serie de enzime care cresc nivelurile de nucleotide din citoplasma, facilitand astfel sinteza unor noi molecule de ADN viral.

Mentionam faptul ca, lentivirusurile, retorvirusurile si virusul hepatitei B, sunt vurusuri pur ARN sau ADN ; de asemenea, retrovirusurile si lentavirusurile au un genom dublu catenar si prezinta la exterior o anvelopa ; aceste doua particule virale au capacitatea de a se autotranscrie, integrandu-se apoi in genomul celulei infectate. Virusurile HTLV I si HTLV II (denumite si virusurile leucemiei umane), sunt retrovirusuri cu o structura ceva mai complicata – aceste particule infectioase sunt endemice in anumite populatii, producand indivizilor infectati parapareza spasctica si leucemie cu limfocite T.

Virusurile HIV 1 si HIV 2, sunt lentivirusuri complete, care pot determina un sindrom de imunodeficienta umana dobandita ; atat retrovirusurile, cat si lentavirusurile au capacitatea de a se asambla in apropierea membranei celulare plasmatice.

Virusul hepatitic B, prezinta un genon ADN dublu-catenar, care este anvelopat ; odata cu patrunderea virusului in citoplasma celulei infectate, polimeraza virala incepe sa functioneze pentru a definitiva sinteza genomului viral.

Dupa replicarea genomului si sinteza proteinelor virale, va fi initiata asamblarea noilor particule infectioase virale. Asamblarea si eliberarea virusului infectios matur, reprezinta sfarsitul fazei de « eclipsa » a infectiei – in aceasta faza, particulele virale nu pot fi izolate de la nivelul celulelor infectate.

Virusurile ARN vor fi asamblate la nivelul citoplasmei, in timp ce virusurile ADN, se asambleaza la nivelul nucleului. Ulterior, particulele virale mature, astfel formate, vor fi eliberate, fara a se mai cupla la aceeasi membrana plasmatica. Virusurile anvelopate, isi dobandesc aceasta structura, atunci cand trec prin membrana celulara – prin mecanismul de « inmugurire ». Procesul de anvelopare este facilitat cu ajutorul proteinelor virale sintetizate in exces, care vor satura receptorii celulari. Exista si virusuri care codifica o serie de proteine membranare cu rol in distrugerea receptorilor membranari.

De exemplu, virusul gripal are capacitatea de a sintetiza o enzima ce distruge acidul sialic de la nivelul membranei palsmatice. Herpesvirusurile isi dobandesc anvelopa, in urma procesului de inmugurire prin membrana nucleara a celulei gazda infectate ; aceste virusuri pot fi eliminate din celula, in forma anvelopata sau in forma fara anvelopa. Se pare ca, eliberarea virusurilor fara anvelopa, depinde in mare masura de moarte si distrugerea celulelor infectate viral.

Replicarea virala este foarte eficienta, astfel incat, de la nivelul unei celule gazda infectate pot fi eliberate chiar si 1. 000 particule virale, capabile de a infecta alte celule anterior sanatoase. In timpul replicarii genomului viral pot aparea o serie de erori, care nu reprezinta altceva decat mutatii ale virusului respectiv ; erorile de replicare ale genomului viral sunt mult mai frecvente, comparativ cu erorile care pot aparea in timpul replicarii genomului gazdei. Foarte multe erori apar in timpul replicarii virusurilor ARN si a retrovirusurilor (HIV) , aceasta deoarece ARN polimeraza si reverstranscripataza sunt mult mai « sensibile » comparativ cu ADN polimeraza.

Din punct de vedere medical, aceste erori joaca un rol foarte important ; astfel, pot aparea tulpini virale mutante, care nu vor mai fi recunoscute de catre componentele sistemului imunitar al gazdei ; de asemenea, mutatiile astfel generate sunt responsabile de aparitia rezistentei diferitelor tipuri de virusuri, la actiunea medicamentelor antivirale. Erori ale genomului viral pot aparea si ca urmare a reasortarii genomurilor ARN segmentate, sau ca urmare e recombinarilor secventelor de ADN provenite de la tulpini virale inrudite (cum este cazul virusurilor gripale) .

Pe langa genele care codifica informatia necesara unor enzime sau proteine utile pentru replicarea virala, virusurile contin si alte gene, care codeaza proteine ce nu sunt implicate in mod direct in replicarea virala ; se pare ca aceste tipuri de gene, au un rol important in declansarea si evolutia infectiilor umane ; astfel, aceste gene pot codifica urmatoarele tipuri de proteine : proteine care altereaza in mod direct sau indirect cresterea celulara ; proteine care inhiba replicarea genomului gazdei, favorizand in acelasi timp replciarea genomului viral ; proteine care inhiba moartea celulara, prelungind astfel surpavietuirea celulelor gazda si implicit formarea pe timp indelungat a unor noi particule virale infectante ; si nu in ultimul rand, proteine care afecteaza desfasurarea raspunsului imun al gazdei infectate, favorizand astfel desfasurarea procesului infectios.

Un virus nu poate infecta oricare tip de celula, din interiorul organismului gazda ; pentru invazia celulara este nevoie ca pe suprafata celulara sa existe anumiti receptori moleculari, care sa interactioneze cu structurile particulelor virale – este vorba despre o serie de proteine specifice de suprafata, dedicate unui anumit tip de virus.

In contrast cu regula detaliata mai sus, exista si celule care pot permite invazia virala intracelulara, dar care nu permit replicarea intracelulara a virusurilor – asa cum se intampla cu unele specii de papovavirusuri si unele specii de herpesvirusuri. Aceste particule infectioase, pot persista in stare latenta in interiorul celulelor infectate, insa nu se pot replica. Alte exemple de astfel de virusuri : papilomavirusurile, care infecteaza celulele pielii, dar care se activeaza doar atunci cand aceste celule se diferentiaza in keratinocite ; virusul herpes simplex, care se cantoneaza la nivelul celulelor ganglionare neuronale, si care in mod normal nu se paote replica – replicarea acestui tip de virus este activata de catre starea febrila, de anumite traume psihice, sau de catre anumite leziuni tegumentare ; virusul Epstein-Barr, ramane in stare de latenta la nivelul limfocitelor B, fiind capabil de a conduce la elaborarea unor proteine care impiedica activarea limfocitelor.