Un nou studiu se adaugă la dovezile riscului de accident vascular cerebral și atac de cord cu unele contraceptive hormonale

Un grup de cercetători din Danemarca a realizat o cohortă prospectivă la nivel național, publicată în 2023, care evaluează asocierea dintre utilizarea contraceptivelor hormonale moderne și riscul de a dezvolta accident vascular cerebral ischemic și infarct miocardic la femeile cu vârste între 15 și 49 de ani. Obiectivul a fost să se analizeze în detaliu tipul de contraceptiv, doza de estrogen, tipul de progestin și modul de administrare pentru a evidenția eventualele diferențe de risc.
La nivel global, se estimează că peste 248 de milioane de femei utilizează contraceptive hormonale, aspect relevat de datele Organizației Mondiale a Sănătății. Dacă, în general, contraceptivele hormonale oferă o protecție eficientă împotriva sarcinilor nedorite, siguranța cardiovasculară reprezintă o preocupare cheie în recomandarea și alegerea produsului adecvat.

Studiile anterioare au sugerat o posibilă asociere între administrarea de contraceptive hormonale și riscul de accident vascular cerebral ischemic și infarct miocardic. Unele studii au indicat creșteri modeste ale riscului, în special pentru contraceptivele combinate estrogen-progestin, însă rezultatele nu au fost întotdeauna consecvente: unele cercetări nu au găsit nicio asociere sau chiar au constatat un efect protector. De asemenea, majoritatea lucrărilor mai vechi s-au focalizat pe contraceptivele orale combinate, fără a examina alte forme de contraceptive hormonale moderne, precum inelul vaginal, plasturele transdermic, contraceptivele doar cu progestativ (mini-pilula, implantul subcutanat, injecția intramusculară) sau dispozitivul intrauterin cu eliberare de progestin.

Un studiu danez publicat în 2012 a analizat în parte aceste aspecte, sugerând o creștere a riscului de evenimente arteriale (ischemic stroke și infarct) la utilizatoarele de contraceptive combinate orale și inel vaginal. Totuși, datele despre produsele doar cu progestin erau insuficiente pentru a trage concluzii ferme. Noul studiu danez de față își propune să completeze aceste lacune, folosind date actualizate și incluzând o perioadă extinsă de urmărire (1996-2021).

Despre studiu

Metodologie și participanți

Studiul a fost conceput ca o cohortă prospectivă națională, incluzând toate femeile din Danemarca cu vârste cuprinse între 15 și 49 de ani, în intervalul 1996-2021. S-au aplicat criterii stricte de excludere pentru a elimina eventualii factori de confuzie majori (antecedente de tromboze venoase sau arteriale, cancer - exceptând cancerul cutanat non-melanom, trombofilie, boli hepatice, boli renale, utilizarea de antipsihotice, tratamente de fertilitate etc.).

Criterii de includere și urmărire:

• Vârsta 15-49 ani, fără istoric de tromboze sau alte boli ce pot afecta riscul cardiovascular.
• Femeile intrau în cohortă la 1 ianuarie 1996 sau la împlinirea vârstei de 15 ani, fiind urmărite până la 1 iulie 2021 sau până la apariția criteriilor de ieșire (ex. dezvoltarea unei boli excluse, emigrare, deces).
• Pentru femeile imigrate, includerea s-a făcut la 5 ani de la data imigrației, pentru a asigura acuratețea datelor medicale.

 

Au fost utilizate șase registre naționale daneze, printre care: Registrul civil pentru date demografice, Registrul național al medicamentelor pentru rețetele compensate, Registrul național al pacienților pentru diagnostice, Registrul național al nașterilor etc. Fiecare persoană are un cod unic, facilitând corelarea exactă a datelor între registre.

Expunerea la contraceptive hormonale

Utilizarea unui contraceptiv a fost definită pe baza prescripțiilor compensate, a datei de prescriere și a cantității achiziționate. Femeile erau considerate în mod curent utilizatoare din momentul ridicării prescripției, cu durata de expunere estimată în funcție de forma de prezentare:

• Oral, inel vaginal, plasture, injecție intramusculară: durata stabilită pe baza numărului de doze zilnice/bunuri achiziționate.
• Dispozitiv intrauterin (DIU) și implant subcutanat: durata a fost considerată cu un an mai puțin decât perioada maximă aprobată, pentru a ține cont de scoaterea/înlocuirea mai devreme decât termenul oficial.

 

Dacă existau pauze de peste 28 de zile între prescripții, femeile erau considerate ca neutilizatoare în acea perioadă. Pentru a reduce potențiala confuzie la trecerea de la un produs la altul, autorii au exclus, într-o analiză de sensibilitate, primele 4 săptămâni după schimbarea produsului.

Evenimentele analizate și factorii de confuzie

Evenimentele urmărite au fost accident vascular cerebral ischemic și infarct miocardic acut, identificate din Registrul Național al Pacienților și Registrul de Decese (coduri ICD-10 I63 și I64 pentru AVC ischemic, I21 pentru infarct). Ajustările au inclus:

• Vârsta și anul calendaristic (actualizare în timp real).
• Nivelul de educație (proxy pentru statut socioeconomic).
• Atenție la hipertensiune, diabet, hipercolesterolemie, fibrilație atrială/flutter.
• Ciclurile de sarcină, naștere, avort - perioade în care femeile au fost temporar scoase din analiza cu privire la riscul de evenimente (cenzură temporară), pentru a nu confunda riscul asociat cu sarcina și nașterea cu cel al contraceptivelor.
• Intervenții chirurgicale și utilizarea de acid tranexamic (posibil trombogen) au determinat, de asemenea, cenzură temporară.

 

Analizele statistice s-au bazat pe Poisson regression pentru a estima rata de incidență și raportul ratelor de incidență (IRR). Referința a fost, în principal, neutilizarea contraceptivelor hormonale, iar în anumite analize de sensibilitate s-a folosit utilizarea anterioară de contraceptive hormonale ca referință.

Rezultate

Participanți și caracteristici

Populația finală a inclus 2.025.691 de femei, cu un total de 22.209.697 persoane-ani de urmărire. În perioada de follow-up, s-au înregistrat:

• 4730 de accidente vasculare cerebrale ischemice
• 2072 de infarcte miocardice acute

Dintre cazurile de AVC ischemic, 2,0% au decedat în 30 de zile, iar dintre cele de infarct, 8,9% au decedat în 30 de zile.

 

Contraceptive combinate orale (estrogen + progestin)

• Rata standardizată a AVC ischemic: 39 cazuri/100.000 persoane-ani (IC 95%: 36-42).
• Rata standardizată a infarctului miocardic: 18 cazuri/100.000 persoane-ani (IC 95%: 16-20).
• Comparativ cu neutilizarea, utilizarea curentă de contraceptive orale combinate a avut un IRR de 2,0 (IC 95%: 1,9-2,2) pentru AVC și IRR de 2,0 (IC 95%: 1,7-2,2) pentru infarct.
• Diferența absolută standardizată (exces de risc) a fost de +21 AVC și +10 infarcte la 100.000 persoane-ani, echivalent cu:
  • 1 AVC suplimentar/4760 femei/an de utilizare
  • 1 infarct suplimentar/10.000 femei/an
• Doza de estrogen (20 µg vs. 30-40 µg etinil estradiol) nu a arătat mari diferențe în riscul de AVC (IRR ~1,9-2,0), dar pentru infarct s-au observat valori de 1,6 pentru tabletele cu 20 µg și 2,1 pentru cele 30-40 µg.
• Riscul nu a variat consistent în funcție de tipul de progestin din schema combinată.

Contraceptive combinate ne-orale (inel vaginal, plasture)

• Inelul vaginal: IRR de 2,4 (IC 95%: 1,5-3,7) pentru AVC și 3,8 (2,0-7,3) pentru infarct, comparativ cu neutilizarea. Diferențele absolute estimate: +28 AVC/100.000 persoane-ani și +41 infarcte/100.000 persoane-ani.
• Plasturele transdermic: IRR de 3,4 (1,3-9,1) pentru AVC ischemic; nu s-au înregistrat cazuri de infarct la femeile care au utilizat plasture (dintre cele incluse în studiu), deci nu s-a putut estima un IRR pentru infarct.

Contraceptive doar cu progestativ (mini-pilula, DIU, implant, injecție)

Mini-pilula (progestin-only pill)

• Rata standardizată a AVC: 33/100.000 persoane-ani
• Rata standardizată a infarctului: 13/100.000 persoane-ani
• Comparativ cu neutilizarea, IRR = 1,6 (1,3-2,0) pentru AVC și IRR = 1,5 (1,1-2,1) pentru infarct, corespondând la o diferență absolută de +15 AVC și +4 infarcte la 100.000 persoane-ani.

Dispozitivul intrauterin cu levonorgestrel (DIU cu progestin)

• Nu s-a observat nicio creștere semnificativă a riscului de AVC sau infarct. Aceasta a reprezentat forma cel mai frecventă (peste 88% din expunerea DIU a fost cu doza de 52 mg levonorgestrel).

Implant subcutanat

• IRR = 2,1 (1,2-3,8) pentru AVC și nu s-a putut calcula IRR pentru infarct (evenimente foarte puține).

Injecția intramusculară (ex. medroxiprogesteron)

• IRR = 1,8 (0,8-4,4) pentru AVC (riscul nu a ajuns la semnificație statistică), iar pentru infarct datele au fost insuficiente (foarte puține evenimente).

Durata de utilizare și alte analize de sensibilitate

Nu s-au identificat variații notabile ale riscului în funcție de durata de utilizare a contraceptivelor combinate (sub un an, 1-4 ani, peste 4 ani). Pentru mini-pilulă, datele au arătat un risc constant, fără creșteri majore pe termen lung. În privința DIU cu levonorgestrel, datele din primul, al doilea și al treilea an de utilizare au indicat riscuri apropiate de 1 față de neutilizare, confirmând absența asocierii.

Ajustarea suplimentară pentru indicele de masă corporală (IMC) și fumat, acolo unde au existat informații (doar la femeile care au născut), nu a modificat semnificativ rezultatele. De asemenea, analizele separate pe grupe de vârstă <35 ani și ≥35 ani au arătat tendințe similare.

Discuții și concluzii

Rezultatele sugerează că majoritatea contraceptivelor hormonale contemporane - inclusiv pilulele combinate, inelul vaginal, plasturele, mini-pilula, implantul subcutanat - pot fi asociate cu un risc crescut de AVC ischemic și, în unele cazuri, de infarct. Excepția notabilă este DIU cu levonorgestrel, care nu a fost asociat cu o creștere a riscului de evenimente arteriale.

În ciuda acestor asocieri semnificative statistic, riscul absolut pentru femeile tinere, fără alte comorbidități, rămâne relativ mic: de ordinul a câteva zeci de evenimente suplimentare la 100.000 persoane-ani. Astfel, deși creșterea procentuală a riscului este remarcabilă (IRR între 1,5 și 3,0+ pentru diferite produse), numărul real de AVC sau infarcte în rândul femeilor tinere rămâne scăzut.

Autorii subliniază:

• Contraceptivele combinate ne-orale (inel, plasture) pot determina niveluri plasmatice mai mari de estrogen, motiv pentru care riscul arterial ar putea fi mai ridicat decât în cazul pilulei clasice.
• Progestin-only: efectul pare să varieze în funcție de tip și doză. Implantul și injecția pot crește nivelurile de progestin sistemic, explicând un posibil risc suplimentar față de DIU, care are un impact sistemic minim.
• Studiul a exclus femeile cu factori de risc majori (trombofilie, boli renale, ficat etc.), deci rezultatele se aplică populației generale sănătoase. În cazurile cu factori de risc suplimentari (obezitate, fumat, istoric familial), efectul cumulativ poate fi mai important.

Din perspectivă practică, aceste rezultate confirmă riscul crescut (deși mic în cifre absolute) pentru evenimente arteriale la femeile care folosesc forme combinate de contraceptive, în special cele ne-orale. Pentru medicii prescriptori, este esențială individualizarea deciziei terapeutice, luând în considerare: vârsta, factorii de risc cardiovascular, preferința pacientei și acest profil de risc. Dispozitivul intrauterin cu levonorgestrel poate fi o alternativă favorabilă, în special la femeile cu risc cardiovascular mai ridicat sau la cele care doresc să evite creșterea riscului trombotic.

 

Concluzie

Contraceptivele hormonale moderne sunt asociate cu o ușoară creștere a riscului de AVC și infarct miocardic, exceptând DIU cu levonorgestrel, care nu a arătat această asociere. Cu toate acestea, riscurile absolute rămân scăzute, iar beneficiile contracepției de înaltă eficacitate pot depăși aceste riscuri, mai ales la femeile fără comorbidități. Informațiile oferite de acest studiu sunt esențiale pentru o consiliere adecvată privind opțiunile contraceptive.