Un nou studiu explică modul în care antidepresivele pot proteja împotriva infecțiilor și sepsisului

Într-un studiu recent, cercetătorii au investigat efectele fluoxetinei (Prozac), un inhibitor selectiv al recaptării serotoninei (SSRI), asupra răspunsului gazdei la o infecție polimicrobiană severă (sepsis). Rezultatele sugerează că fluoxetina poate îmbunătăți atât apărarea antimicrobiană, cât și capacitatea organismului de a tolera consecințele infecției, printr-un mecanism ce implică interleukina-10 (IL-10).
Sepsisul este o afecțiune cu risc vital, definită prin disfuncții multiple de organ cauzate de un răspuns inadecvat și exagerat al sistemului imunitar la infecții. Majoritatea terapiilor actuale se concentrează pe ucidererea patogenilor (prin antibiotice) sau pe suprimarea reacției inflamatorii (prin imunomodulatoare). Totuși, în sepsis, deseori reacția gazdei la infecție devine ea însăși mai periculoasă decât patogenul, iar medicamentele strict antimicrobiene nu reușesc întotdeauna să salveze pacientul. De aceea, strategii care controlează simultan inflamația excesivă și protejează țesuturile de efectele metabolice nocive sunt de mare interes.

Deși fluoxetina este cunoscută în principal ca medicament antidepresiv, studii anterioare au sugerat că are și efecte imunomodulatoare și acțiuni metabolice. În anumite modele animale de sepsis și chiar în infecții virale (inclusiv SARS-CoV-2), s-a observat un potențial efect protector, însă mecanismele implicate rămăseseră puțin înțelese.

Despre studiu

Metodologie

• Modelul de sepsis: S-au folosit șoareci infectați cu un amestec de Escherichia coli O21:H+ (Gram-negativ) și Staphylococcus aureus subspecia Rosenbach (Gram-pozitiv), pentru a reproduce un tip de infecție polimicrobiană severă care poate apărea la om.
• Doze de fluoxetină: Șoarecii au primit diferite doze de fluoxetină înainte de infectare (tratament profilactic), cele mai bune rezultate fiind obținute la 40 mg/kg administrat cronic (cu mult timp înainte de sepsis).
• Compararea cu placebo: Un grup de control a primit un vehicul (placebo), iar după infectare, evoluția clinico-metabolică și supraviețuirea șoarecilor au fost atent monitorizate.
• Evaluarea răspunsului inflamator și metabolic: Echipa a măsurat nivelurile de citokine (TNFα, IL-6, IL-1β, IL-10) și a analizat parametrii metabolici (trigliceride, markeri ai funcției cardiace, renale și hepatice, precum și fluxuri metabolice în miocard).
• Studii genetice și intervenții suplimentare: S-au folosit șoareci fără serotonină periferică (Tph1^-/-) și șoareci fără IL-10 (Il10^-/-) pentru a înțelege dacă fluoxetina își exercită efectele prin inhibarea serotoninei periferice sau prin potențarea IL-10.

Populație și date statistice

• Au fost incluși 10.584 șoareci în total, repartizați între diferitele condiții experimentale.  
• Infecția a fost urmată în medie timp de 16 luni în studiile clinice de tip antibiotic. În acest studiu experimental la șoareci, urmărirea a fost mai scurtă (ore - zile), însă reflectă tipic evoluția rapidă a sepsisului.  
• Parametrii precum temperatura corporală, scorul clinic de boală, supraviețuirea, încărcătura patogenă (CFU) și markeri de organ (troponină, creatinkinază, BNP, BUN, ALP, AST și ALT) au fost analizați cantitativ.

Rezultate

Protecție împotriva mortalității și agravării clinice  

• Fluoxetina administrată înainte de infectare (profilactic) a crescut supraviețuirea șoarecilor în mod dependent de doză.
• Acești șoareci au prezentat mai puține semne de boală severă (morbidiate scăzută, hipotermie redusă) și leziuni de organ mai puțin pronunțate (mai ales la nivel cardiac, renal și hepatic).  

Reducerea încărcăturii patogene  

• Fluoxetina a scăzut semnificativ numărul de bacterii (CFU) în ficat, splină, rinichi și plămâni. In vitro, s-a observat și o acțiune antimicrobiană directă, la concentrații apropiate de cele clinice.  
• Totuși, analizând reacția gazdă independent de reducerea bacteriană, s-a constatat că fluoxetina ajută și la adaptarea la starea de infecție (cooperare gazdă-patogen) prin reducerea inflamației excesive și a daunelor tisulare, inclusiv atunci când bacteriile erau inactivate prin căldură (nu se mai puteau multiplica).  

Mecanism independent de serotonina periferică  

Studiile pe șoareci Tph1^-/- (care nu au serotonină produsă în intestin) au arătat că fluoxetina își menține efectele protectoare chiar și în absența serotoninei periferice. Prin urmare, altă cale moleculară (și nu scăderea serotoninei) este crucială în protecția anti-septică.  

Rolul IL-10 în răspunsul antiinflamator  

• Cercetătorii au constatat că fluoxetina crește nivelul citokinei IL-10, în special în primele faze ale infecției. IL-10, la rândul ei, atenuează producția prelungită de TNFα, IL-6 și IL-1β, limitând „furtuna de citokine”.  
• Șoarecii lipsiți de IL-10 (Il10^-/-) nu au mai beneficiat de efectul protector oferit de fluoxetină, confirmând că IL-10 este esențial pentru protecția sepsis-indusă.  

Protecția metabolică: prevenirea hipertrigliceridemiei și menținerea oxidării glucozei în inimă  

• Un element esențial în sepsis îl constituie hipertrigliceridemia, care poate favoriza acumularea ectopică de lipide în cord și disfuncția cardiacă.  
• Fluoxetina a prevenit creșterea excesivă a trigliceridelor serice și a facilitat consumul periferic de lipide (creșterea activității LPL și a transcrierii unor gene asociate).  
• În absența IL-10, acest efect protector împotriva hipertrigliceridemiei nu a mai fost observat, evidențiind o interdependență între răspunsul antiinflamator IL-10 și reglarea lipidelor.  
• În plus, studiile de metabolomica stabilă au arătat că fluoxetina susține oxidarea glucozei la nivel cardiac, menținând activitatea enzimelor cheie (de ex., blocarea fosforilării excesive a PDH) și evitând astfel deficitul energetic miocardic care contribuie la insuficiența cardiacă în sepsis.

În concluzie, fluoxetina administrată profilactic ajută organismul să facă față infecției polimicrobiene severe printr-o dublă strategie: reduce parțial încărcătura microbiană (efect antimicrobian direct) și moderează reacția inflamatorie, sprijinind totodată procesele metabolice de protecție (menținerea echilibrului trigliceridelor și a oxidării glucozei la nivel miocardic). IL-10 s-a dovedit a fi un element central în acest mecanism de cooperare gazdă-patogen, fără a compromite complet răspunsul imun necesar controlului infecției.

Aceste rezultate sugerează noi direcții terapeutice pentru tratarea sepsisului, prin administrarea unor medicamente care promovează simultan rezistența antimicrobiană și toleranța la infecție. Deși testele au fost realizate pe modele animale, studiul oferă o fundație solidă pentru investigații clinice care ar putea examina fluoxetina și alți potențiali agenți SSRI ca adjuvanți în gestionarea sepsisului.