Test de sânge experimental pentru cancerul pancreatic în curs de dezvoltare și evaluare clinică

Adenocarcinomul ductal pancreatic (PDAC) este unul dintre cele mai agresive tipuri de cancer, având o rată globală de supraviețuire la cinci ani de aproximativ 13% în Statele Unite. În stadii localizate (tumora limitată la pancreas, fără invazie nodală), pacienții au o rată de supraviețuire de aproximativ 44%, comparativ cu 16% la cei cu boală în stadiu avansat. Din acest motiv, sunt căutate modalități de diagnostic precoce, însă markerul seric cel mai cunoscut și utilizat, CA19-9, are performanțe insuficiente (sensibilitate și specificitate de 70–75%) pentru a permite un screening eficient. 
O serie de studii anterioare au identificat biomarkeri suplimentari pentru PDAC, care însă, luați izolat, nu și-au dovedit o acuratețe superioară CA19-9. Prin urmare, ipoteza centrală a noilor cercetări a fost că utilizarea combinată a unor biomarkeri deja cunoscuți, dar măsurați și validați riguros în mai multe laboratoare, ar putea îmbunătăți atât sensibilitatea, cât și specificitatea detecției precoce a PDAC față de utilizarea exclusivă a CA19-9.  

Cercetătorii de la Institutul Van Andel și Universitatea din Pittsburgh au selectat și testat probe de sânge de la două centre majore (UPMC și MD Anderson). Probele au fost împărțite într-un set inițial de antrenament (training set) și un set ulterior de validare (validation set). Toate analizele au fost efectuate în mod „orb”, cercetătorii din laboratoarele participante nefiind informați despre diagnosticul real al probelor.  

A fost stabilită o serie de criterii de includere, astfel încât să fie reprezentate atât cazuri de PDAC în stadii rezecabile (I și II), cât și control (subiecți fără cancer sau cu afecțiuni benigne sau precanceroase). În setul de antrenament au intrat 66 pacienți cu PDAC și 66 controale, iar în setul de validare, 170 pacienți cu PDAC și 125 controale. Testarea biomarkerilor s-a desfășurat în patru laboratoare diferite (Van Andel Institute, MD Anderson Cancer Center, University of Pittsburgh Medical Center, University of Nebraska Medical Center), folosind metode diverse (ELISA, Luminex, microarray cu anticorpi).  

Biomarkeri investigați:

• - CA19-9 (măsurat clinic și replicat în mod experimental în diverse laboratoare)  
• - Proteine precum TIMP1, TIMP2, ANG, THSP2, LRG1, MUC4, MUC5AC  
• - Proteine glicoform (MUC5AC.STRA, MUC16.STRA, CA199.STRA)

Rezultate

Performanța individuală a CA19-9  

• - CA19-9 singur, la pragul de 37 U/ml, a prezentat sensibilitate de aproximativ 0,76 și specificitate de circa 0,79 în setul de antrenament; în validare, valorile au fost similare (0,68 sensibilitate și 0,90 specificitate).  
• - Pentru a obține o specificitate de 95%, pragul CA19-9 trebuie crescut semnificativ (la 164 U/ml), ceea ce scade sensibilitatea (în jur de 0,44–0,50). În schimb, pentru a obține o sensibilitate apropiată de 95%, pragul trebuie redus foarte mult (circa 2 U/ml), ceea ce duce la specificitate minimă (0,02–0,16).  

Panouri de biomarkeri cu CA19-9  

• - Prin adăugarea unor biomarkeri precum CA199.STRA, TIMP1, LRG1, THSP2 la CA19-9, în diverse combinații, s-au obținut creșteri semnificative atât în sensibilitate, cât și în specificitate.  
• - De exemplu, pentru scenariul cu specificitate înaltă, combinația CA19-9 + CA199.STRA a condus în setul de validare la o sensibilitate de 0,71 și o specificitate de 0,94, față de 0,44 și 0,98 (respectiv 0,71 medie) pentru CA19-9 singur (cutoff 164 U/ml). Creșterea netă în media dintre sensibilitate și specificitate a fost de aproximativ 0,11 (p<0,001).  

Panouri de biomarkeri fără CA19-9  

• - În mod interesant, unii biomarkeri (precum CA199.STRA și LRG1) au reușit să depășească performanța CA19-9 atunci când au fost folosiți în combinație, fără să includă deloc CA19-9 în panel.  
• - În setul de validare, combinația CA199.STRA + LRG1 a atins 0,90 sensibilitate și 0,63 specificitate pentru un obiectiv de sensibilitate ridicată, ceea ce a depășit clar CA19-9 la un prag de 2 U/ml (unde specificitatea era doar 0,16).  

Complementaritatea biomarkerilor și implicații clinice  

• - Creșterea performanței de detecție se datorează faptului că biomarkerii detectează subgrupuri complementare de pacienți cu PDAC, în timp ce rata de pozitiv fals adăugată la fiecare subgrup rămâne redusă.  
• - Autorii subliniază faptul că anumite biomarkeri (de exemplu, MUC5AC) pot fi deosebit de utili în identificarea PDAC în stadii rezecabile, ceea ce are o relevanță clinică deosebită pentru creșterea ratelor de supraviețuire.  
• - Deși rezultatele sunt promițătoare, sunt necesare studii prospective de mai mare amploare, preferabil cu recoltări consecutive și evaluări în regim de screening adevărat, pentru a determina dacă aceste panouri pot fi implementate în practică.

Concluzii  

Acest studiu complex, desfășurat în mai multe laboratoare, demonstrează că unii biomarkeri descoperiți anterior pentru PDAC, combinați în panouri cu 2–4 markeri, pot oferi avantaje importante față de utilizarea CA19-9 ca biomarker singular. În special, combinația dintre CA199.STRA, LRG1 și CA19-9 ori panouri exclusiv cu CA199.STRA și LRG1 (fără CA19-9) au dovedit capacitatea de a mări sensibilitatea și specificitatea, mai ales în detecția stadiilor rezecabile de PDAC.  

Aceste date indică posibilitatea unui viitor test de sânge aplicabil în monitorizarea populațiilor cu risc crescut (de exemplu, rudele pacienților cu PDAC, persoanele cu pancreatită cronică ori cu diabet de instalare recentă), care ar putea fi supuse ulterior investigațiilor imagistice, precum endoscopic ultrasound, tomografie computerizată sau rezonanță magnetică. Totuși, vor fi necesare studii clinice mai ample, cu probe recoltate prospectiv, pentru a confirma valoarea acestor panouri în diagnosticul precoce și pentru a evalua impactul real asupra rezultatelor terapeutice.