S-a descoperit un nou biomarker pentru artrita reumatoidă

Integrinele CD18 sunt receptori prezenți pe suprafața majorității leucocitelor și joacă un rol esențial în aderarea celulară și traversarea endoteliului. Aceste structuri sunt implicate în mecanismele de apărare antimicrobiană și în bolile inflamatorii mediate imun. Până recent, CD18 era considerat exclusiv un receptor membranar, dar cercetări recente au demonstrat prezența unor forme solubile de CD18 (sCD18) în sânge și în mediile de cultură celulară. Aceste complexe pot apărea în urma stimulării cu citokine proinflamatorii, cum ar fi TNF-α, sau în timpul migrării leucocitelor prin endoteliu. Studiul de față explorează structura și funcția acestor complexe sCD18, în special capacitatea lor de a se lega de molecula de adeziune intercelulară ICAM-1, și impactul lor asupra inflamației.
Formele solubile ale integrinelor CD18 au fost observate în mai multe studii anterioare. Acestea pot interacționa cu ICAM-1 și fragmentul de complement iC3b, sugerând o posibilă funcție antiinflamatorie prin competiția cu formele membranare ale CD18 pentru legarea ICAM-1. De asemenea, s-a demonstrat că nivelurile sCD18 sunt alterate în bolile inflamatorii mediate imun (IMID), inclusiv artrita reumatoidă (AR), spondiloartrita (SpA), sepsisul și hepatita alcoolică acută. Cu toate acestea, rolul precis al sCD18 în reglarea inflamației și impactul său clinic nu sunt pe deplin înțelese.

Despre studiul apublicat în Journal of Translational Autoimmunity

Obiective

Cercetarea a urmărit trei obiective principale:

• Caracterizarea structurii și funcției complexelor sCD18 eliminate în timpul inflamației.
• Investigarea capacității complexelor sCD18 de a se lega de ICAM-1.
• Determinarea modului în care dimensiunea complexelor sCD18 influențează activitatea bolii în artrita reumatoidă.

Metode și participanți

Studiul a inclus 35 de pacienți cu artrită reumatoidă din biobanca INflammation in ARThritis (INART) și probe de plasmă și lichid sinovial. Caracteristicile pacienților au fost următoarele:

• Vârsta mediană: 58 ani (interval 41-66).
• Femei: 64%.
• Nivel mediu de proteină C reactivă (CRP): 8 mg/mL (interval 2,6-26).
• Scorul DAS28CRP (indice al activității bolii): 3,57 (interval 2,97-4,99).

Probele au fost comparate cu plasmă de la donatori sănătoși. Analiza complexelor sCD18 s-a realizat prin cromatografie de permeație pe gel (GPC) și teste ELISA-like pentru a diferenția complexele mari și mici de sCD18.

Rezultate

1. Complexele sCD18 reduc răspunsul inflamator în vitro

• În culturi celulare de fibroblaste sinoviale (FLS) și monocite din sângele periferic (PBMC), eliminarea sCD18 a dus la creșterea secreției de MCP-1, o citokină proinflamatorie.
• Prezența complexelor sCD18 a redus secreția MCP-1, sugerând un efect antiinflamator.

2. Doar complexele mari de sCD18 se leagă de ICAM-1

• Prin rezonanță plasmonică de suprafață (SPR), s-a demonstrat că doar complexele mari de sCD18 au capacitatea de a se lega de ICAM-1, iar această interacțiune este dependentă de prezența ionilor divalenți (Mg²⁺, Mn²⁺).
• Complexele mici de sCD18 nu au prezentat interacțiuni semnificative cu ICAM-1.

3. Neutrofilele elimină complexele mari de sCD18 în timpul migrației

• Experimentele au arătat că neutrofilele eliberează sCD18 în principal în timpul traversării endoteliului.
• Supernatantul de la neutrofilele migratoare conținea predominant complexe mari de sCD18 (raza hidrodinamică RH de 7,2 nm), în timp ce neutrofilele aderente eliminau complexe mici (RH de 5 nm).

4. Complexele mari de sCD18 sunt asociate cu inflamația în artrita reumatoidă

• Nivelurile de sCD18 din lichidul sinovial al pacienților cu AR au fost semnificativ mai mari decât în plasmă.
• Concentrația complexelor mari de sCD18 a fost mai ridicată la pacienții cu niveluri crescute de CRP, corelându-se astfel cu severitatea inflamației.

Discuție

Acest studiu aduce dovezi solide că sCD18 joacă un rol esențial în reglarea inflamației. Mai exact:

• Neutrofilele elimină sCD18 în principal în forma complexelor mari, care sunt responsabile pentru efectele antiinflamatorii.
• Complexele mari de sCD18 inhibă secreția de MCP-1, ceea ce poate reduce atragerea suplimentară a leucocitelor la locul inflamației.
• Creșterea nivelurilor de sCD18 mari în lichidul sinovial sugerează o legătură cu severitatea bolii și poate oferi un potențial biomarker pentru monitorizarea inflamației în bolile autoimune.

Aceste descoperiri deschid noi direcții de cercetare în modularea inflamației prin sCD18, iar terapii care imită efectele antiinflamatorii ale sCD18 ar putea fi utile în tratamentul artritei reumatoide și altor boli inflamatorii.

Concluzii

• Complexele solubile CD18, în special cele de dimensiuni mari, joacă un rol crucial în reglarea răspunsului imun.
• Neutrofilele elimină preferential complexe mari de sCD18 în timpul migrației, care se leagă de ICAM-1 și limitează răspunsul inflamator.
• Nivelurile ridicate de complexe mari de sCD18 în lichidul sinovial sunt asociate cu activitatea bolii în artrita reumatoidă, ceea ce sugerează un potențial biomarker pentru inflamație.
• Intervențiile terapeutice care mimează efectele antiinflamatorii ale sCD18 ar putea oferi noi opțiuni pentru tratamentul bolilor autoimune.

Această cercetare oferă o nouă perspectivă asupra rolului integrinelor CD18 și subliniază importanța analizării dimensiunii complexelor sCD18 în înțelegerea și tratarea bolilor inflamatorii mediate imun.