Revoluția în terapia genică ar putea ajuta la protejarea împotriva aritmiilor cardiace

Cercetările publicate în European Heart Journal prezintă o abordare de terapie genică menită să restaureze conducerea electrică în inimă și să prevină aritmiile maligne. Autorii s-au concentrat pe un transcript scurt din gena SCN10A (denumit SCN10A-short sau S10s), capabil să regleze densitatea curentului de sodiu cardiac (INa). Printr-un set complex de experimente in vitro, in vivo și in silico, cercetătorii au demonstrat că S10s îmbunătățește semnificativ propagarea impulsului electric și reduce incidența tahicardiilor ventriculare.
Canalele de sodiu joacă un rol esențial în inițierea și propagarea undei de activare în miocard. În special, subunitatea α a canalului cardiac (Na_V1.5), codificată de SCN5A, controlează în mare parte curentul de sodiu INa. O reducere a acestui curent (prin mutații genetice, remodelare sau alte cauze) poate duce la diferite sindroame aritmice, precum Brugada, boli de conducere progresive, fibrilație atrială sau tahicardie/fibrilație ventriculară.

Abordările clasice de terapie genică (inclusiv expresia SCN5A) se lovesc de o problemă majoră: dimensiunea foarte mare a genei SCN5A, care depășește capacitatea vectorilor adeno-asociați (AAV). Sistemele duale AAV sunt dificil de translatat clinic, având eficiență mai scăzută și cost ridicat. În căutarea unor gene mai scurte, s-a descoperit recent S10s, un transcript cardiac specific al genei SCN10A, care cuprinde ultimele șapte exoni și codifică o parte esențială a domeniilor proteinei canalului de sodiu.

Studiile inițiale au arătat că pierderea expresiei S10s încetinește conducerea cardiacă, iar supraexprimarea sa crește curentul de sodiu fără a afecta negativ proprietățile de poartă (gating). Dat fiind că S10s are o dimensiune de aproximativ 2 kb (adecvată unui singur vector AAV), cercetătorii au investigat potențialul său ca terapie genică pentru restaurarea funcției electrice în modele murine și în cardiomiocite umane obținute din celule stem (hiPSC-CMs).

Despre studiu

Metodologia a inclus mai multe etape și modele:

Studii in vivo pe șoareci:
- A fost generat un vector AAV (serotip 6 sau 9, în funcție de experiment), care exprimă bicistronic S10s și un marker fluorescent (GFP sau P2A-GFP).
- S-a testat eficacitatea in Scn5a^+/Δ7bp, un model murin heterozigot cu haploinsuficiență SCN5A. Acest model prezintă conducere încetinită și potențial crescut de aritmii.
- Conducerea cardiacă a fost evaluată prin ECG in vivo și prin optical mapping la nivel de cord ex vivo, măsurând viteza de conducere (CV) longitudinală/transversală.
- S-a utilizat un model de ischemie-reperfuzie (I/R) pentru a provoca tahicardii ventriculare. Eficacitatea S10s în reducerea riscului de aritmie a fost cuantificată.
Studii in vitro pe cardiomiocite izolate:
- Prin tehnica whole-cell patch clamp, s-a analizat curentul de sodiu (INa) și parametrii potențialului de acțiune (dV/dt_max, amplitudinea, durata de repolarizare).
- S-a comparat răspunsul între cardiomiocitele tratate cu AAV-S10s vs. control (AAV-GFP / AAV-MCS).
Studii pe cardiomiocite umane (hiPSC-CMs):
- S-au transdus cu lentivirus exprimând S10s-P2A-GFP sau doar GFP.
- S-a folosit dynamic clamp pentru a stabiliza potențialul de repaus, analizând modul în care S10s crește viteza de depolarizare (dV/dt_max) la stimulare.
Simulări in silico:
- Model 1D de țesut ventricular uman și model 3D de cord întreg, cu introducerea digitală a mutației SCN5A (+/-) și a efectului S10s.
- S-a evaluat viteza de conducere, pragul de excitabilitate, precum și inducibilitatea tahicardiei ventriculare în prezența fibrozei și a unei zone cicatriciale.

Rezultate

1. Creșterea INa și restaurarea potențialului de acțiune

În cardiomiocitele Scn5a^+/Δ7bp, S10s a sporit densitatea de vârf a INa la −20 mV cu până la 80,4% și a readus valorile la nivelul celor de tip sălbatic.
Parametrii dV/dt_max și amplitudinea potențialului de acțiune (APA) au fost semnificativ îmbunătățiți, fără alterarea potențialului de repaus și a duratei repolarizării (APD).

2. Îmbunătățirea vitezei de conducere și efect antiaritmic în modele murine

Injectarea intravenoasă cu AAV9-S10s a crescut viteza de conducere longitudinală (CV_L) în ventriculul stâng al șoarecilor WT, fără a modifica parametrii ECG majori (PR, QRS, QT).
La șoarecii Scn5a^+/Δ7bp cu conducere încetinită, S10s a ameliorat viteza de conducere în ambele ventricule și a scurtat semnificativ complexul QRS la doze mari (8 × 10¹² VG/șoarece).
Într-un model de ischemie-reperfuzie, incidența tahicardiei ventriculare (TV) a scăzut de la aproximativ 81% în grupul control la 44,4% în grupul tratat cu doze mari de AAV9-S10s. Parametrii de siguranță (greutate cardiacă, parametri sanguini AST, ALT, CK-MB, CRP) nu au prezentat valori anormale.

3. Efect benefic în cardiomiocite umane hiPSC-CMs

Prin introducerea lentivirală a S10s, viteza de depolarizare a potențialului de acțiune (dV/dt_max) a crescut cu peste 70% față de control, fără a modifica semnificativ alte proprietăți electrice.

4. Validare computațională în modele umane

Simulările 1D au arătat că S10s corectează blocul de conducere indus de reducerea cu 50% a conductanței NaV1.5, chiar și la rate crescute de stimulare (150 bătăi/minut).
Într-un model 3D al ventriculului uman cu fibroză și cicatrice, S10s a prevenit formarea unei bucle de reintrare care cauza tahicardie. Aplicarea locală a S10s a fost suficientă pentru a evita blocul unidirecțional și a împiedica inducerea TV.

În concluzie, acest studiu demonstrează că utilizarea SCN10A-short (S10s) ca transgen într-un vector AAV unic poate crește curentul de sodiu în cardiomiocite, corectând deficiențele de conducere și reducând aritmiile maligne la modele murine și în simulări umane. Dimensiunea relativ mică a S10s, faptul că nu alterează cinetica de poartă a canalelor de sodiu și că provine dintr-un transcript endogen o recomandă ca un candidat promițător pentru viitoare studii preclinice și clinice de terapie genică în aritmiile cauzate de reducerea INa.

Data actualizare: 25-02-2025 | creare: 25-02-2025 | Vizite: 56

Bibliografie

Wang, J., et al. (2025) SCN10A-short gene therapy to restore conduction and protect against malignant cardiac arrhythmias. European Heart Journal. doi.org/10.1093/eurheartj/ehaf053.

Copyright ROmedic: Articolul se află sub protecția drepturilor de autor. Reproducerea, chiar și parțială, este interzisă!

Alte articole din aceeași secțiune:

Efectul consumului de bere asupra țesutului miocardic după leziuni oxidative

Un studiu publicat în revista Antioxidants a explorat impactul antioxidanților din băuturile fermentate asupra b...

Povara aritmiei în rândul pacienților adulți cu boală cardiacă congenitală

Un studiu recent publicat în Journal of the American Heart Association subliniază necesitatea unei monitorizări ...

Efectele suplimentării cu vitamina D asupra factorilor de risc cardiometabolici: revizuire sistematică și meta-analiză

Bolile cardiovasculare (BCV) continuă să fie principala cauză de morbiditate și mortalitate la nivel global, &i...

Alirocumab reduce placa coronariană periculoasă și stabilizează leziunile cu risc ridicat
Reducerea aportului de sare îmbunătățește simptomele pacienților cu insuficiență cardiacă
A fost realizat un robot flexibil ce ajută inima să bată
Infecțiile orale pot crește riscul de afecțiuni cardiovasculare

Din Biblioteca medicală vă mai recomandăm:

Din Ghidul de sănătate v-ar putea interesa și:

Defibrilarea optică ar putea fi utilizată pe viitor în schimbul celei cu șocuri electrice

Oamenii de știință au descoperit o nouă tehnică de restabilire a ritmului cardiac perturbat de fenomene de fib...

O brățară pentru ceasul Apple îți poate detecta tulburările de ritm cardiac

Brățara KardiaBand pentru ceasul Apple poate monitoriza ritmul cardiac, pentru detectarea tulburărilor de ritm �...

Aplicație pentru monitorizarea sănătății și depistarea fibrilației atriale

Cea mai comună formă de aritmie, fibrilația atrială, este dată de un ritm cardiac neregulat ce poate predispun...

Cum predispun nivelele scăzute de oxigen la aritmii cardiace?

Un nou lănțișor care detectează aritmiile

Pacienții cu COVID-19 aflați în stare gravă au şanse de zece ori mai mari să dezvolte aritmii cardiace

Forumul ROmedic - întrebări și răspunsuri medicale:

Pe forum găsiți peste 500.000 de întrebări și răspunsuri despre boli sau alte subiecte medicale. Aveți o întrebare? Primiți răspunsuri gratuite de la medici.

intră pe forum