Potențialul terapeutic al moleculelor chimerice ce targetează țintit proteoliza (PROTAC) și dimerizarea indusă chimic

Într-un studiu publicat în Journal of the American Chemical Society (februarie 2023) cercetătorii de la Universitatea Rice explică cum au reușit să controleze expresia genelor printr-un sistem de biologie sintetică care ar putea schimba modul în care sunt tratate bolile.
Ei au descoperit o modalitate de a exploata în continuare potențialul terapeutic al moleculelor chimerice ce targetează țintit proteoliza (PROTAC), mici molecule care sunt utilizate ca instrumente eficiente pentru tratarea cancerului, tulburărilor imunitare, infecțiilor virale și bolilor neurodegenerative.

Echipa condusă de inginerul chimist și biomolecular Xue Sherry Gao a restructurat infrastructura moleculară PROTAC și a arătat că poate fi utilizată pentru a obține dimerizarea indusă chimic (CID), un mecanism prin care două proteine se leagă doar în prezența unei a treia molecule specifice, cunoscută sub numele de inductor.

Un avantaj al moleculelor PROTAC față de alte medicamente este că acestea pot fi eficiente în doze mici și nu duc la dezvoltarea rezistenței la medicamente. Există peste 1.600 de molecule PROTAC aprobate pentru terapia cancerului, acționând asupra mai mult de 100 de ținte proteice umane.

Mecanismul de dimerizare indusă chimic (CID) este o parte cheie a multor procese biologice, iar în ultimii douăzeci de ani oamenii de știință au dezvoltat o serie de modalități de a-l ingineri pentru a servi nevoilor medicale, de cercetare și chiar de fabricație. Dezvoltarea evidențiază impactul tot mai mare al biologiei sintetice, care poate reproiecta sistemele biologice pentru a valorifica noi resurse.

Sistemele CID sunt atractive în tratamentul medical deoarece permit un control precis asupra interacțiunilor moleculare, care pot activa sau inhiba rezultate biologice specifice, cum ar fi producția de insulină la un pacient diabetic sau oprirea creșterii tumorilor la un pacient cu cancer. În prezent, există doar un număr limitat de sisteme CID funcționale și eficiente, ceea ce a dus la nevoia de a dezvolta și de a optimiza acest tip de terapie.

Cercetătorii au descoperit că Sirolimus, cunoscut anterior sub denumirea de rapamicină, este un exemplu de moleculă care poate acționa ca un inducător și forma sisteme CID cu mai multe căi celulare din organism. Descoperit în 1972 în bacteriile din solul din Insula Paștelui, compusul a fost folosit ca un medicament imunosupresor și antitumoral. Mai recent, a fost promovat ca un posibil medicament anti-îmbătrânire, după ce cercetătorii au descoperit că poate interfera cu o cale celulară care activează lizozomii, organele celulare responsabile de curățarea celulelor deteriorate.

Rezultatele acestei cercetări pot fi deosebit de utile pentru tratarea bolilor, deoarece arată că este posibilă reglarea expresiei genelor numai în anumite locații și pentru anumite durate de timp. Controlul temporal este rezultatul faptului că moleculele mici sunt metabolizate de organismele vii, astfel încât este posibil să se programeze exprimarea unei anumite gene pentru o anumită perioadă de timp. În ceea ce privește controlul spațial, sistemul poate fi administrat numai organului sau zonei corpului unde este necesar, fără a fi nevoie să treacă prin întregul organism și să genereze toxicitate inutilă și dăunătoare.