O nouă clasă de antivirale ar putea ajuta la prevenirea viitoarelor pandemii

Noi cercetări descriu o abordare terapeutică nouă și promițătoare în combaterea infecțiilor cu SARS-CoV-2 și alte virusuri ARN, diferită de modalitățile folosite până acum, precum inhibitorii de protează. În centrul acestei noi strategii se află inhibarea enzimelor de tip metiltransferază virală, implicate în procesul de maturare și protecție a ARN-ului viral. Aceste enzime adaugă „cap”-uri metilate la ARN, esențiale pentru stabilitatea moleculei, evitarea recunoașterii de către sistemul imun și eficientizarea producției de proteine virale.
În contextul pandemiei COVID-19, majoritatea terapiilor antivirale s-au concentrat pe enzime proteazice, un tip de țintă deja validat anterior. În contrast, metiltransferazele virale, deși cruciale pentru ciclul de viață al multor virusuri (inclusiv SARS, Ebola, dengue, virusuri pox și altele), nu au fost exploatate terapeutic până acum. Limitările țintirii acestor enzime au fost legate de dificultatea obținerii unor substraturi și a unor molecule capabile să se lege selectiv de metiltransferaza virală fără a interfera cu metiltransferazele umane.

Studiul, condus de laboratorul Tuschl, prezintă o dovadă de concept pentru o nouă clasă de antivirale. Echipa a analizat sute de mii de compuși pentru a identifica molecule capabile să blocheze NSP14, metiltransferaza ARN a SARS-CoV-2. După teste biochimice inițiale, acești compuși au fost ulterior rafinați chimic în parteneriat cu institute specializate în descoperirea de medicamente. Compușii optimizați au fost testați în celule și apoi în modele murine, în condiții stricte de siguranță (nivel BL3), demonstrând capacitatea de a trata infecția cu SARS-CoV-2 la un nivel comparabil cu Paxlovid.

Un aspect esențial este că acest mecanism terapeutic nu acționează asupra proceselor umane esențiale, ci vizează specific enzima virală cu cerințe structurale și funcționale unice. Mai mult, virusul întâmpină dificultăți majore în a dezvolta rezistență împotriva unei astfel de terapii, mai ales dacă inhibitorii de metiltransferază sunt folosiți în combinație cu alte clase de antivirale, cum ar fi inhibitorii de protează. Astfel, riscul ca virusul să acumuleze mutații care să îi confere rezistență scade semnificativ, iar șansele de menținere a eficacității terapeutice pe termen lung cresc.

Pe lângă SARS-CoV-2, această abordare poate fi extinsă și la alte virusuri ARN și chiar la unele virusuri ADN care se multiplică în citosol, deschizând calea către o platformă terapeutică cu un spectru larg de aplicabilitate. Această strategie oferă o perspectivă nouă, anume dezvoltarea de combinații terapeutice care să limiteze atât multiplicarea virală, cât și posibilitatea apariției rezistenței. În plus, s-a evidențiat potențialul minim de efecte secundare, deoarece mecanismul de acțiune țintește un proces specific virusului, nu al gazdei.

Deși compusul identificat nu este încă pregătit pentru evaluare clinică și necesită îmbunătățiri suplimentare în ceea ce privește stabilitatea și biodisponibilitatea, rezultatele obținute marchează un punct de pornire solid pentru dezvoltarea viitoarelor terapii antivirale, inclusiv pregătirea pentru pandemii viitoare. Astfel, acest studiu propune o nouă direcție în cercetarea antivirală, cu potențial de a revoluționa modul în care abordăm infecțiile virale dificile și emergente.

sursa: News Medical
foto: Medicament (violet) care inhibă ARNm viral cap metiltransferaza NSP14 pentru terapia antivirală. Legarea medicamentului necesită prezența SAH (gri), care este produsul de reacție după transferul de metil din SAM. (Credit: laboratorul Tuschl)