Microbiomul intestinal ar putea întârzia debutul diabetului de tip 1

Cercetătorii de la Universitatea din Queensland investighează modul în care o terapie cu acizi grași cu lanț scurt (SCFA) — în special acetat și butirat — influențează imunitatea intestinală, bariera epitelială și compoziția metabolică a microbiomului, cu scopul de a încetini sau preveni debutul diabetului de tip 1 (T1D). Cercetarea combină date dintr-un trial uman pilot și un model murin gnotobiotic, pentru a demonstra că restabilirea producției de SCFA poate remodela mediul intestinal într-un mod protectiv față de autoimunitatea pancreatică.
Microbiomul intestinal are un rol esențial în menținerea echilibrului imunologic intestinal și în dezvoltarea sistemului imunitar. Disbioza a fost asociată cu riscul crescut de T1D, iar o trăsătură comună observată în mai multe studii este scăderea bacteriilor producătoare de SCFA, în special cele care generează butirat, acetat și propionat. Acești metaboliți au proprietăți antiinflamatorii, influențează diferențierea celulelor T reglatoare și susțin integritatea barierei intestinale.

Autorii studiului și-au propus să testeze dacă o terapie care crește livrarea de SCFA (bioterapia HAMSAB – un compus polisaharidic modificat pentru a elibera acetat și butirat) poate influența:

• Compoziția proteică a epiteliului intestinal (prin proteomica fecală)
• Profilul metabolic intestinal și sistemic
• Funcția barierei intestinale
• Imunitatea mucozală și sistemică
• Evoluția diabetului în modelul NOD murin, după transfer fecal de la participanți umani tratați

Rezultate cheie din studiul clinic pe adulți cu T1D

Remodelarea proteomului fecal

La 18 participanți cu T1D, după 6 săptămâni de tratament cu SCFA:

• A fost observată o creștere semnificativă a proteinelor implicate în funcționarea joncțiunilor celulare, homeostazia redox și răspunsul la hipoxie.
• Au fost îmbunătățite căile implicate în răspunsul imun înnăscut, inclusiv cele legate de neutrofile și celule mieloide.
• Proteinele asociate cu moarte celulară inflamatorie (feroptoză, necroptoză) au fost reduse.
• Aceste modificări s-au menținut chiar și după 6 săptămâni de la oprirea intervenției.

Schimbări metabolice intestinale și corelații glicemice

• SCFA bioterapia a crescut concentrația de butirat și succinat, alături de metaboliți implicați în metabolismul argininei, glutamatului, purinelor, pirimidinelor și triptofanului.
• Anumiți metaboliți fecali, precum xanturenoic acid și deoxiuridină, au corelat negativ cu HbA1c și pozitiv cu nivelurile de C-peptidă.
• Aceste constatări sugerează o relație între activitatea microbiotei, metabolizarea aminoacizilor și controlul glicemic.

Impact sistemic – metabolomul plasmatic

• Modificările fecale s-au reflectat și în plasmă, unde au fost identificate schimbări durabile în metabolismul triptofanului și aminoacizilor cu catenă ramificată.
• Triptofanul, kinurenina și xanturenoic acid au fost crescute la 12 săptămâni, indicând o influență pe termen lung asupra imunității sistemice prin intermediul receptorului aril-hidrocarbonic (AhR).

Rezultate din modelul murin gnotobiotic

Transferul de microbiotă de la „respondenți” la SCFA a întârziat apariția diabetului

Mici femele NOD germ-free colonizate cu microbiom fecal de la pacienți umani „respondenți” la SCFA (cu creștere de ≥2 ori a butiratului) au prezentat:

• Creștere semnificativă a producției de butirat
• Întârzierea instalării diabetului
• Reducerea infiltratului limfocitar pancreatic și creșterea celulelor T reglatoare (Foxp3+CD8+)

Metabolomul fecal a fost predictorul principal, nu compoziția bacteriană

Compoziția microbiomului a variat între donatori, însă metabolomul fecal a segregat clar între respondenți și non-respondenți. S-au remarcat metaboliți ai purinelor, pirimidinelor, argininei și triptofanului crescuți la respondenți, similar cu modificările observate în studiul uman.

Imunitatea mucozală remodelată

În ileonul șoarecilor colonizați cu microbiota respondenților, s-au observat:

• Scăderea expresiei genelor B celulare și imunoglobulinelor IgG
• Creșterea IgA și a receptorului AhR
• Activitate crescută a ligandului AhR (validat prin teste luciferazice)
• Expresia redusă a CD40 pe celulele dendritice și celulele B, indicând suprimarea activării imune inflamatorii

Analiză integrativă multi-omică

Prin integrarea metadatelor (metabolom fecal și plasmatic, proteom, SCFA, Ahr, clinice), s-au identificat factori latenți corelați cu:

• Niveluri mai mari de SCFA și activitate AhR în asociere cu scăderea HbA1c și creșterea C-peptidei
• Metaboliți ai triptofanului (indolelactic acid, kinurenină) corelați pozitiv cu reglarea glicemică

Concluzii și implicații

Acest studiu oferă prima demonstrație comprehensivă că o terapie SCFA personalizată poate remodela în mod benefic ecosistemul intestinal și imunitatea mucozală la persoane cu T1D, rezultând în:

• Activare a căilor metabolice cu efecte imunoreglatoare
• Reducerea răspunsurilor proinflamatorii mucosale și sistemice
• Creșterea disponibilității ligandului AhR, cu efecte antiinflamatorii
• Întârzierea apariției diabetului în modelul preclinic

Aceste descoperiri validează rolul central al metabolismului SCFA și al microbiomului intestinal în modularea riscului autoimun, oferind o fundație solidă pentru dezvoltarea de intervenții metabolice și nutriționale în prevenția T1D.