Mecanismele de bază ale hepatocarcinogenezei post-eradicarea infecției cu virusul hepatitic C

În contextul infecției cu virusul hepatitic C (HCV), dezvoltarea carcinomului hepatocelular (HCC) constituie una dintre cele mai importante cauze de mortalitate asociată ficatului. Apariția agenților antivirali cu acțiune directă (Direct-acting Antivirals – DAA) a revoluționat tratamentul infecției cronice cu HCV, oferind rate de eradicare virală de peste 95%. Totuși, chiar și după vindecarea HCV (sau obținerea răspunsului viral susținut – SVR), riscul de HCC persistă la pacienții cu fibroză avansată sau ciroză, punând probleme legate de monitorizare și supraveghere pe termen lung.
Strategia Organizației Mondiale a Sănătății vizează reducerea cu 65% a deceselor cauzate de HCV și tratarea a 80% din pacienții cu infecție cronică până în 2030. Estimările actuale indică peste 58 de milioane de persoane infectate la nivel global, cu aproximativ 1,5 milioane de cazuri noi anual și 300.000 de decese legate de complicațiile hepatice. Istoric vorbind, ciroza hepatică și complicațiile sale, inclusiv carcinomul hepatocelular, au reprezentat principala îngrijorare în evoluția infecției cu HCV. Introducerea terapiilor pe bază de interferon a demonstrat că obținerea SVR reduce substanțial riscul de progresie către HCC. Odată cu apariția regimurilor DAA, ratele de vindecare au crescut semnificativ, fapt care a impulsionat eforturile de eradicare a HCV. Totuși, studiile inițiale din „era DAA” au generat preocupări privind incidența HCC, sugerând un posibil efect paradoxal. Ulterior, însă, cercetări mai extinse au confirmat că virusul eradicat reduce riscul de HCC, fără a-l elimina complet, în special la cei cu fibroză avansată.

O cercetare recentă a făcut o sinteză a datelor din multiple cohorte, registre de sănătate și meta-analize privind riscul de carcinomului hepatocelular după obținerea răspunsului viral susținut prin agenți antivirali cu acțiune directă, insistând pe următoarele aspecte metodologice:

• Compararea incidenței de carcinom hepatocelular la pacienții tratați cu DAA vs. interferon și la cei netratați.
• Folosirea unor baze de date extinse, precum cea a Veterans Affairs (peste 60.000 de pacienți) și a altor registre din Asia, Europa și SUA.
• Analiza factorilor de risc concomitenți (diabet zaharat, consum de alcool, prezența steatozei hepatice, valorile ridicate ale scorului de fibroză gen FIB-4 și LSM prin elastografie).
• Evaluarea genetică și epigenetică a mecanismelor prin care infecția cronică cu HCV induce modificări persistente în ficat (mutarea unor gene precum TERT, implicarea căilor Wnt/β-catenin, p53 etc.).
• Corelarea gradului de fibroză pre-tratament (F0-F4) cu incidența HCC pe diverse durate de urmărire de până la 10 ani.

Date statistice și tehnici utilizate

• Studii de cohortă: Peste 60.000 de pacienți din sistemul Veterans Affairs; altă cohortă de 17.836 de pacienți; analize suplimentare la 479–603 pacienți cu diverse caracteristici.
• Meta-analize: Au integrat date de la peste 30.000–40.000 de pacienți, sugerând că DAA nu crește riscul de HCC comparativ cu IFN atunci când se obține SVR.
• Analize genomice și epigenetice: S-au identificat modificări histonice (ex. H3K27ac), persistente și după eradicarea virală, asociate cu gene precum SPHK1, implicate în progresia carcinogenezei.
• Evaluarea riscului: S-au evidențiat factori precum ciroza anterioară, diabetul, consumul de alcool, vârsta înaintată, steatoza și parametrii precum FIB-4 ≥3,25, LSM ≥10 kPa sau scăderea sub 30% a LSM după tratament.

Rezultate

1. Efectul DAA asupra incidenței de HCC

• Obținerea SVR reduce riscul de HCC cu aproximativ 70% la pacienții cu HCV cronic, indiferent de prezența cirozei. Ratele de incidență a HCC scad de la 3–8% pe an (în ciroză) la valori în jur de 2–3% sau mai mici la cei cu SVR.
• Comparativ cu regimurile IFN, regimurile DAA nu au arătat creșteri ale riscului de HCC; în unele analize, DAA s-a asociat chiar cu o reducere suplimentară (HR ~0,69 față de IFN în unele studii populaționale).
• Confuziile inițiale privind creșterea riscului s-au datorat selecției pacienților mai gravi pentru regimurile DAA la început (cirroză avansată, comorbidități etc.).

2. Patogeneza persistenței riscului de HCC

• Alterări genetice: Se acumulează mutații în gene-cheie (TERT, p53, Wnt/β-catenin, RAS/RAF), care nu dispar odată cu eliminarea HCV.
• Modificări epigenetice: Istoricul infecției cronice HCV lasă o „amprentă” histonică și de metilare/acetilare a ADN-ului, favorizând proliferarea și angiogeneza anormală.
• Persistența stresului oxidativ, a disfuncției apoptotice și a altor căi semnalizatoare, chiar în absența virusului.

3. Factori de risc definitorii pentru HCC post-SVR

• Ciroza hepatică pre-tratament (F4) – riscul anual de 2–3% continuă să justifice supraveghere pe termen lung.
• Fibroză avansată (F3) – datele sugerează un risc intermediar, ~0,5–0,6% pe an, sub pragul de 1,5% considerat cost-eficient pentru screening, dar poate crește în prezența altor factori (diabet, steatoză, alcool, vârstă înaintată, AFP mărit).
• Diabetul zaharat (DM) – dublează riscul la non-cirotici și ~4 ori mai mare la cei cu istoric HCC anterior.
• Steatoza hepatică (LS) – crește riscul de progresie și de HCC chiar independent de fibroză.
• Alcoolul – consumul excesiv (>60 g/zi) după eradicarea HCV crește semnificativ riscul de HCC.
• Vârstă >75 ani și valori AFP >6 ng/mL după eradicare se corelează cu risc crescut de HCC.

4. Recomandări de supraveghere (screening) pentru HCC după SVR

• Pacienții cu ciroză (F4): Toate ghidurile (AASLD, EASL, APASL) recomandă screening pe viață, la 6 luni, cu ecografie ± AFP. Datele arată că riscul anual rămâne peste pragul cost-eficient (≥1,5%).
• Fibroză F3: EASL și APASL indică screening semestrial (APASL chiar și pentru F3), dar AASLD nu îl recomandă rutinei. Totuși, mulți autori susțin o abordare personalizată (anual sau la 6 luni) la pacienții F3 cu factori suplimentari de risc (DM, steatoză, consum cronic de alcool etc.).
• F0–F2: Majoritatea ghidurilor (AASLD, EASL) nu recomandă screening HCC de rutină. APASL face excepție și sugerează totuși un screening semestrial în primii 2 ani și apoi anual.
• Metode: Ecografie + AFP (± markeri suplimentari ca AFP-L3, DCP) reprezintă varianta standard. CT sau RMN se pot folosi la pacienții obezi ori la cei unde ecografia e dificil de interpretat.

5. Mesaje-cheie

• Eradicarea infecției cu HCV prin DAA reduce incidența HCC, însă nu elimină complet riscul pentru cei cu fibroză avansată (F3-F4).
• Persistența unor mutații și modificări epigenetice în hepatocite explică de ce riscul carcinogen rămâne crescut și după vindecare.
• Alegerea unei strategii de supraveghere personalizate (US/AFP la 6–12 luni) depinde de stadiul fibrotic, prezența diabetului, a steatozei și a altor factori, precum și de evoluția elastografiei (LSM) în timp.
• Deși riscul coboară după >5 ani de la SVR, datele pe termen lung sugerează menținerea unui prag peste 1,5% la cirotici, justificând eforturile continue de screening.

Concluzie

Progresele majore obținute în era agenților antivirali cu acțiune directă au dus la scăderea dramatică a complicațiilor hepatice prin obținerea răspunsului viral susținut la peste 95% dintre pacienți. Cu toate acestea, la cei cu fibroză avansată sau ciroză, riscul de carcinom hepatocelular rămâne semnificativ și necesită monitorizare de lungă durată, subliniind importanța strategiilor de screening adaptate în funcție de factori adiționali de risc (diabet, alcool, steatoză). Mai multe studii prospective sunt necesare pentru a rafina ghidurile de supraveghere, în special pentru subgrupul F3 și pentru acei pacienți cu factori multipli care cresc riscul de HCC chiar după vindecarea virală.