Dovezi genetice că agoniştii receptorilor GLP-1 ating pierderea în greutate în primul rând prin reducerea masei de grăsime

Una dintre temele majore în tratamentul obezității și diabetului zaharat de tip 2 este găsirea unor terapii care să favorizeze reducerea greutății prin scăderea preferențială a masei grase, fără a afecta semnificativ masa musculară. Agoniștii receptorilor GLP-1 – deja consacrați ca medicamente de linia a doua în controlul glicemic al pacienților cu diabet de tip 2 – au devenit din ce în ce mai utilizați și ca intervenție medicamentoasă pentru pierderea în greutate. Totuși, existau încă semne de întrebare privind distribuția pierderii de masă corporală: se pierd mai degrabă grăsime sau masă musculară?
În acest context, o echipă de cercetători de la Universitatea din Hong Kong și colaboratori de la Imperial College London au realizat un studiu genetic pentru a examina efectul agoniștilor GLP-1 asupra compoziției corporale. Printr-o abordare de tip „randomizare mendeliană” (MR), care reduce riscul de confuzie generat de factori clinici sau indicații terapeutice, cercetătorii au investigat dacă „semnalul genetic” specific receptorului GLP-1, asociat cu scăderea indicelui de masă corporală (IMC/BMI), se corelează cu un declin al masei grase și/sau al masei slabe (musculare). Studiul a folosit date din ample analize de asociere la nivel de genom (GWAS), ce însumau peste 800.000 de participanți, majoritatea de origine europeană.

Abordarea genetică și metodologia randomizare mendeliană

Randomizare mendeliană se bazează pe faptul că variantele genetice sunt repartizate aleatoriu la concepție și, prin urmare, pot mima efectele unei ținte medicamentoase (în acest caz, receptorul GLP-1). Cercetătorii au selectat variante genetice asociate cu un IMC mai mic, localizate în regiunea genei GLP1R, interpretând astfel că aceste variante acționează „asemănător” cu agoniștii GLP-1. Ipoteza principală a fost că, dacă aceste variante genetice indică scăderea în greutate mai ales prin reducerea grăsimii (nu prin sacrificarea excesivă a masei musculare), atunci putem deduce că agoniștii GLP-1, în practică, vor fi mai degrabă „selectivi pentru masa grasă”.

Pentru estimarea efectelor asupra compoziției corporale s-au analizat separat:

• Masa fără grăsime, împărțită în greutate corporală fără grăsime, componenta fără grăsime din zona trunchiului și masa slabă a membrelor.
• Indicatorii de grăsime corporală, precum masa de grasime corporala, masa de grasime a trunchiului, procentaj de grăsime la nivelul trunchiului, procent de grăsime corporală totală și raportul talie-șold (WHR).

Varianta genetică principală folosită (rs877446) a demonstrat asocieri semnificative cu scăderea IMC, iar forța instrumentului genetic (F-statistic) a depășit pragurile obișnuite care sugerează risc redus de erori de tip „instrument slab”. Cercetătorii au rulat apoi analiza Wald ratio pentru a estima efectele acestor variante asupra parametrilor menționați.

Rezultate

Scădere mai accentuată a masei grase comparativ cu masa musculară.

Conform datelor, variantele care mimează agoniștii GLP-1 au dus la scăderi semnificative în total fat mass și percentage fat mass, dar și la scăderi, într-o mai mică măsură, în masa musculară (fat-free mass). Calculându-se aceste efecte, reiese că, per unitate de IMC redus, se pierd mai multe kilograme de grăsime decât kilograme de masă slabă, sugerând „selectivitate” pentru reducerea grăsimii.

Diminuarea procentului total de grăsime.

Indiferent că a fost analizată grăsimea totală, grăsimea din zona trunchiului sau procentul de grăsime corporală, semnalul genetic GLP-1 s-a asociat ferm cu valori mai mici. Această constatare susține că, deși există și o anumită reducere a masei musculare, scăderea relativă a grăsimii este mai mare, ducând la o îmbunătățire a compoziției corporale (procent mai scăzut de grăsime).

Consistența rezultatelor în analize de sensibilitate.

O altă variantă genetică relevantă (rs1042044), foarte corelată cu prima, a arătat aceeași direcție a efectelor: mai multă pierdere de grăsime față de masă musculară. Chiar dacă scăderile în masa slabă nu sunt complet absente, acestea sunt inferioare celor de grăsime, ceea ce sugerează că agoniștii GLP-1 nu determină o sarcopenie semnificativă, cel puțin din perspectiva genetică.

Implicații clinice și discuții

• Beneficiu pentru obezitatea asociată diabetului: Agoniștii GLP-1 sunt deja prescriși frecvent pentru control glicemic la pacienții cu diabet de tip 2. Studiul genetic vine cu un mesaj liniștitor că pierderea în greutate se datorează în mare parte eliminării excesului de grăsime, factor benefic în sindromul metabolic.
• Teama de pierdere a masei musculare: Într-adevăr, există o componentă de reducere a masei slabe, dar aceasta pare a fi semnificativ mai mică față de scăderea grăsimii. Așadar, temerile privind dezvoltarea rapidă a fragilității fizice nu se confirmă pe deplin la nivel de populație. Studiul subliniază, însă, că aceste concluzii necesită validare suplimentară (e.g. studii RCT de durată mai lungă).
• Utilizarea design-ului randomizare mendeliană: Această abordare genetică reduce potențialul de confuzie și bias, frecvent întâlnite în studiile observaționale convenționale. Totuși, există limitările inerente oricărui studiu genetic: efectele observate reflectă influențe pe termen lung, bazate pe o variantă genetică ce mimează parțial un medicament. Nu putem deduce direct toate schimbările acute sau efectele reale la un individ în primele luni de tratament.

Concluzii

Studiul aduce dovezi genetice solide că scăderea ponderală indusă de agoniștii receptorilor GLP-1 se orientează prioritar asupra masei grase, fără să elimine complet masa musculară din ecuație, dar cu un impact mai moderat asupra acesteia. Rezultatele clarifică dilema conform căreia scăderea în greutate prin GLP-1 s-ar realiza aproape exclusiv prin pierdere musculară și sugerează că, dimpotrivă, masa grasă este principalul „țintă”. Cu toate acestea, sunt necesare confirmări prin studii clinice viitoare care să monitorizeze parametrii funcționali (forța musculară, mobilitatea) și să ofere mai multă claritate asupra efectelor în diverse subgrupuri (vârstnici, pacienți cu comorbidități multiple, populații non-europene etc.).

În final, folosirea acestei abordări combină avantajul statistic de a minimaliza confuzia cu importanța practic-clinică a înțelegerii compoziției corporale. Rezultatele obținute pot ghida deciziile medicale privind folosirea agoniștilor GLP-1 în managementul diabetului și al obezității, oferind totodată o perspectivă pozitivă pentru pacienții care se tem de pierderea excesivă a masei musculare.