Descoperirea unei legături critice între căile de reglare a sistemului imunitar și bolile inflamatorii cronice

Un studiu recent realizat de cercetătorii de la Weill Cornell Medicine, publicat pe 12 iunie în revista Nature, a descoperit o legătură necunoscută anterior între două căi cheie care reglează sistemul imunitar la mamifere. Acest studiu are implicații semnificative asupra înțelegerii bolilor inflamatorii intestinale cronice, care afectează grav sănătatea și calitatea vieții a peste 2 milioane de oameni în Statele Unite.

Sistemul imunitar utilizează multiple căi pentru a proteja organismul de infecții. Cu toate acestea, uneori un răspuns imunitar hiperactiv poate duce la boli autoimune, inclusiv boli inflamatorii intestinale, psoriazis, artrită reumatoidă și scleroză multiplă. Interleukina-23 (IL-23) este un factor imunitar care luptă împotriva infecțiilor, dar este implicat și în multe dintre aceste boli inflamatorii. Până acum, nu era clar de ce IL-23 este uneori benefică, iar alteori devine un factor determinant al bolii cronice.

Mecanismul de acțiune al IL-23 și ILC3

Studiul a dezvăluit că IL-23 acționează asupra celulelor limfoide innante de tip 3 (ILC3), un tip de celule imunitare care sunt prima linie de apărare în țesuturile mucoase, cum ar fi intestinul și plămânii. În urma activării de către IL-23, ILC3-urile își cresc activitatea CTLA-4, un factor regulator cheie care previne atacul sistemului imunitar asupra organismului și microbiomului benefic din intestin. Această interacțiune echilibrează efectele pro-inflamatorii ale IL-23 pentru a menține sănătatea intestinului, dar acest echilibru este perturbat în bolile inflamatorii intestinale.

Descoperiri esențiale

Cercetătorii au identificat ILC3-urile ca o legătură critică între răspunsul inflamator puternic determinat de IL-23 și punctele de control ale reglării imune în intestin. Aceasta oferă indicii despre cum poate fi utilizată această cale pentru a combate cancerul și a atenua efectele secundare severe ale imunoterapiei în tratarea cancerului.

„Am fost surprinși să descoperim conexiunea neașteptată între aceste două căi imunitare majore care controlează sănătatea, imunitatea și inflamația,” a spus autorul principal, dr. Gregory Sonnenberg. „Până acum, majoritatea cercetărilor despre CTLA-4 s-au concentrat pe celulele T. Descoperirea că CTLA-4 este selectiv reglat pe ILC3 de către IL-23 demonstrează că ar trebui să gândim aceste căi într-un context mai larg pentru a dezvolta terapeutice mai selective.”

Inflamația necontrolată

„IL-23 oferă în mod normal protecție țesuturilor în intestin, dar ceva se schimbă în bolile inflamatorii cronice, transformând IL-23 într-un factor determinant al patologiei țesuturilor, iar acest lucru am decis să investigăm,” a spus autorul principal al studiului, dr. Anees Ahmed.

Folosind secvențierea ARN unicelular, cercetătorii au studiat efectele IL-23 asupra diferitelor tipuri de celule imunitare din intestinul sănătos. Analiza a arătat că IL-23 activează puternic calea CTLA-4 în ILC3-uri. Blocarea acestei căi în ILC3-uri a dus la inflamații intestinale severe.

Pentru a verifica dacă aceste rezultate se aplică la oameni, cercetătorii au folosit banca de celule vii a Institutului Jill Roberts, care include probe de la persoane cu boli inflamatorii intestinale și indivizi sănătoși. Colaborând cu dr. Robbyn Sockolow, au confirmat că această cale imunologică nouă există în intestinul uman sănătos și devine afectată în intestinul inflamat al pacienților cu boli inflamatorii intestinale.

Implicații pentru cancer și imunoterapie

Studiul sugerează că această cale poate fi utilizată pentru a combate cancerul și poate explica de ce persoanele care primesc anumite medicamente de imunoterapie experimentează adesea inflamații intestinale ca efect secundar. Medicamentele de imunoterapie care blochează CTLA-4 sunt utilizate pentru a stimula sistemul imunitar să lupte împotriva cancerului. Noile rezultate sugerează că CTLA-4 pe celulele ILC3 și alte limfocite innante ar trebui considerate în strategii de combatere a cancerului. Mai mult, blocarea CTLA-4 pe ILC3-uri poate duce la inflamații intestinale severe, determinând pacienții să întrerupă tratamentul cancerului.

Multă cercetare este necesară înainte ca aceste descoperiri să poată fi aplicate în tratamente noi. Dr. Ahmed a spus că în viitor ar putea fi posibil să dezvoltăm tratamente mai țintite care evită ILC3-urile în intestin sau blochează simultan IL-23. „În viitor, am putea găsi modalități de a bloca selectiv CTLA-4 sau IL-23 în celulele imunitare specifice,” a spus el. „Dacă am reuși acest lucru, ar putea reprezenta un progres în lupta împotriva cancerului, protejând în același timp intestinul de inflamații.”

Descoperirile ar putea avea aplicații pe termen lung în dezvoltarea de noi tratamente pentru o gamă de boli autoimune mediate de IL-23. Deja există medicamente care țintesc IL-23, iar potențialul de a dezvolta terapii de generație următoare care nu blochează complet IL-23, ci controlează mecanismele subiacente ale bolilor inflamatorii cronice determinate de IL-23, este promițător.

Bolile inflamatorii intestinale

Bolile inflamatorii intestinale sunt un grup de afecțiuni cronice care provoacă inflamația tractului digestiv. Cele mai comune forme sunt boala Crohn și colita ulcerativă. Aceste afecțiuni pot cauza dureri abdominale, diaree severă, oboseală, scădere în greutate și malnutriție. Cauza exactă a acestor boli nu este cunoscută, dar se crede că implică o combinație de factori genetici, de mediu și de dereglare a sistemului imunitar. Tratamentul include medicamente antiinflamatorii, terapie imunosupresivă și, în unele cazuri, intervenții chirurgicale.