Consumul de cocaină pe termen lung crește impulsivitatea la șobolani

Studiile asupra tulburării de uz de substanțe (substance use disorder - SUD) au indicat mult timp că impulsivitatea ar fi un factor de vulnerabilitate major - în special impulsivitatea acțională (incapacitatea de a inhiba un răspuns prematur) și cea referitoare la luarea deciziilor (impulsivitate în alegeri legate de risc sau de preferința pentru recompense imediate vs. întârziate). Totuși, dovezile s-au dovedit inconsistente, mai ales când s-a încercat să se coreleze impulsivitatea cu predispoziția la consumul și abuzul de droguri, în particular cocaina.
Studiul condus de Institutul Național pentru Abuzul de Droguri și-a propus să investigheze:

• Dacă șobolanii predispuși la impulsivitate (evaluată prin sarcină de întârziere-reducere - SÎR) prezintă un consum de cocaină mai mare.
• Dacă autoadministrarea cronică a cocainei produce creșteri ale comportamentelor impulsive.
• Dacă posibilele modificări de impulsivitate se asociază cu disfuncții la nivelul conectivității rețelelor mezocorticolimbice și cu alterări în expresia receptorilor de dopamină.

Metodologie și proceduri principale

Evaluarea impulsivității prin SÎR (Sarcină de întârziere-reducere)

Şobolanii au fost antrenați să aleagă între o recompensă mare dar amânată vs. una mică, dar imediată. Stabilirea procentului de alegeri pentru recompensa mare în condiții de întârzieri crescânde a permis clasificarea șobolanilor în:

• Puțin impulsiv: >=70% aleg recompensă mare la 60s întârziere
• Înalt impulsiv: <30% aleg recompensă mare la 60s întârziere
• Mediu-impulsiv: între 30% și 70% alegeri pentru recompensa mare

Autoadministrarea de cocaină

S-a testat consumul voluntar de cocaină (0,75 mg/kg/infuzie) într-o paradigmă FR1 (rație fixă 1) pe parcursul a 5 săptămâni (3 ore/sesiune). S-a introdus și o fază cu șoc electric pentru a examina „compulsivitatea” consumului în condiții punitive.

Imagistică fMRI și expresia receptorilor DA

• Au fost realizate teste de rezonanță magnetică funcțională (fMRI) în stare de repaus (resting-state) pentru a evidenția conectivitatea funcțională a regiunilor cerebrale implicate în impulsivitate.
• Expresia receptorilor de dopamină (D1, D2, D3) a fost măsurată prin tehnica RNAscope in situ hibridization în cortexul prefrontal (insula, infralimbic, prelimbic) și nucleul accumbens (NAc).

Rezultate

Impulsivitatea în SÎR nu prezice consumul de cocaină

• Deși se anticipase că înalt-impulsiv ar putea consuma mai multă cocaină, nu s-a găsit nicio diferență semnificativă în autoadministrarea voluntară de cocaină între șobolanii înalt-, mediu- și puțin-impulsiv.  
• Așadar, „impulsivitatea de tip întârziere-reducere” nu pare să fie un factor predictiv robust pentru consumul de cocaină (frecvență, menținere, reacție locomotorie sau rezistență la șoc electric).

Autoadministrarea cronică a cocainei crește impulsivitatea la subiecții inițial low-impulsive

• În urma a 5 săptămâni de autoadministrare (3 ore/zi), doar la grupul puțin-impulsiv s-a observat o creștere semnificativă a impulsivității în SÎR, concretizată prin preferința tot mai mare pentru recompense mici și imediate.  
• Schimbarea nu a fost observată la șobolanii mediu- sau înalt-impulsiv și nici la cei care au autoadministrat sucroză.

Conectivitatea funcțională și expresia receptorilor DA, alterate specific la low-impulsive în urma cocainei

• fMRI a indicat, în mod normal (fără cocaină), o corelație pozitivă între impulsivitate și activitatea regională (CBV) în mezencefal, talamus și cortexul auditiv, precum și o corelație negativă între impulsivitate și conectivitatea funcțională mezencefal-frontal și talamus-frontal la șobolanii puțin-impulsiv.  
• După expunerea cronică la cocaină, aceste corelații s-au atenuat în mod semnificativ, paralel cu creșterea impulsivității.  
• Testele de RNAscope au evidențiat scăderea expresiei receptorilor dopaminergici (D1, D2, D3) în nucleul accumbens și cortexul frontal la șobolanii puțin-impulsiv expuși la cocaină. În schimb, la înalt-impulsiv s-a găsit o creștere ușoară a expresiei D3 în cortexul prelimbic și insular.

Discuții și interpretări

Impulsivitatea nu este uniform corelată cu consumul de cocaină:  

Rezultatele contrazic unele studii anterioare care susțin că impulsivitatea (în special cea acțională, măsurată prin 5CSRT) ar crește riscul de abuz de cocaină. Aici, întârziere-reducere (alegeri pentru recompense întârziate) nu a prezis consumul. Ar putea să sugereze că impulsivitatea în domeniul acțiunii (nu al deciziilor) ar fi mai relevantă drept factor de risc.

Cocaina determină impulsivitate crescută la subiecții „ne-impulsivi”:  

Expunerea cronică la cocaină pare să schimbe drastic controlul inhibiției la cei ce erau inițial stabili (puțin-impulsiv), poate prin mecanisme dopaminergice și/sau reducerea conectivității în circuitele mezocorticolimbice.

Mecanisme dopaminergice și conectivitate:  

Datele sugerează că diminuarea receptorilor D1, D2, D3 în nucleul accumbens și cortex, concomitent cu scăderea conectivității mezencefal-OFC și talamus-frontal, explică pierderea controlului și creșterea impulsivității. Este important de notat că înalt-impulsiv au deja un profil dopaminergic alterat, așa că expunerea la cocaină nu le-ar fi alterat în plus impulsivitatea.

Rolul altor tipuri de impulsivitate:  

Unele studii relevă inconsecvențe între „impulsivitatea acțională” (testată cu 5CSRT) și „impulsivitatea decizională” (SÎR). Cercetările viitoare ar trebui să folosească mai multe modele complementare și să includă și subiecți feminini, adolescenți, etc.

Concluzii și implicații practice

1. Impulsivitatea întârziere-reducere nu constituie un predictor robust pentru debutul consumului de cocaină - șobolanii „foarte impulsivi” nu consumă mai multă cocaină decât cei „foarte ne-impulsivi” în condiții de acces liber (FR1).
2. Autoadministrarea cronică de cocaină induce o creștere semnificativă a impulsivității la indivizii anterior puțin-impulsiv. Această transformare este asociată cu:

• Scădere a conectivității în rețeaua mezocorticolimbică (legăturile mezencefal-OFC, talamus-cortex).
• Reducere a expresiei receptorilor dopaminergici (D1, D2, D3) în nucleul accumbens și cortex, sugerând un mecanism hipodopaminergic.

3. Implicațiile sugerează că nu toate formele de impulsivitate sunt un factor de risc direct pentru consumul de substanțe, însă consumul cronic de cocaină poate crește impulsivitatea și poate agrava pierderea controlului comportamental la indivizii inițial echilibrați.
4. Pentru prevenție și tratament, focusul ar trebui să se concentreze pe urmărirea modificărilor în rețelele dopaminergice și a conectivității neurale după expunerea la drog, și pe tratamente care să vizeze restabilirea funcțiilor dopaminergice în circuitele mezocorticolimbice (ex. agenți farmaco, intervenții comportamentale).

În ansamblu, studiul clarifică faptul că impulsivitatea decizională tip SÎR nu prezice direct consumul de cocaină, dar consumul cronic poate favoriza impulsivitatea la subiecții inițial „ne-impulsivi”, cu potențial impact pe evoluția dependenței și intervențiile terapeutice.