Codificarea ARN circular în cancerul uman

ARN-ul circular (circRNA) este un ARN monocatenar, covalent închis, care nu prezintă capete 5' și 3' și a fost considerat mult timp un ARN necodant. Odată cu dezvoltarea tehnologiilor de secvențiere de mare capacitate și bioinformatică, înțelegerea circRNA a devenit tot mai avansată. Studii recente au demonstrat că anumite circRNA-uri citoplasmatice pot fi traduse eficient în proteine detectabile, ceea ce subliniază importanța lor în fiziologia și patologia celulară. Inițierea traducerii circRNA prin situsuri interne de intrare a ribozomilor (IRES) și modificările N6-metiladenozină (m6A) sunt considerate mecanisme potențiale de translație. Mai multe circRNA-uri joacă un rol crucial în cancerul uman. Acest articol oferă o perspectivă asupra naturii și funcțiilor circRNA, descrie mecanismele care stau la baza inițierii translației și evidențiază funcțiile emergente ale proteinelor codificate de circRNA în cancerul uman. În final, sunt discutate potențialul terapeutic al circRNA și provocările asociate cercetării în acest domeniu.

Introducere

ARN-ul circular (circRNA) este produs prin splicing invers sau reacții de splicing neliniar ale ARN-ului mesager precursor în genomul nuclear și mitocondrial al mamiferelor. În ultimele decenii, circRNA a atras o atenție semnificativă în domeniul cancerului. Descoperit pentru prima dată în 1976 de către Sanger și colaboratorii săi, circRNA a fost inițial considerat un produs secundar al splicingului anormal al exonilor. Odată cu avansul tehnologiilor de secvențiere și analiză bioinformatică, multe circRNA-uri au fost identificate în diferite specii.

CircRNA-urile sunt împărțite în trei tipuri principale: circRNA intronic (CiRNA), circRNA exonic (EcircRNA) și circRNA exon-intronic (EIciRNA). Acestea prezintă stabilitate structurală ridicată, secvențe conservate și modele specifice de expresie în celule și țesuturi. circRNA-urile reglează expresia genică la nivel transcripțional și posttranscripțional, influențează proliferarea celulară, diferențierea și apoptoza, mediază răspunsuri imune și joacă un rol cheie în progresia cancerului, rezistența la medicamente și metastazare.

Mecanisme de translație ale circRNA

Spre deosebire de ARNm clasic, circRNA nu prezintă un capăt 5' metilat (m7G) sau o coadă poli-A 3', ceea ce înseamnă că traducerea acestuia este independentă de cap. Principalele mecanisme de inițiere a translației sunt mediate de situsuri interne de intrare a ribozomilor (IRES) și modificările N6-metiladenozină (m6A).

Translația mediată de IRES

• Majoritatea circRNA-urilor conțin IRES naturale care pot fi recunoscute și reglate de factori de inițiere non-clasici, precum eIF4G2. Astfel, circRNA-urile pot forma complexe de inițiere a translației fără implicarea eIF4E.

• Studii experimentale au demonstrat că elementele IRES pot facilita recrutarea ribozomilor și inițierea translației, rezultând proteine funcționale derivate din circRNA.

Translația mediată de m6A

• Modificările m6A în regiunile necodante ale circRNA-urilor pot activa traducerea independentă de cap prin interacțiunea cu proteinele cititoare m6A (YTHDF1, YTHDF2, YTHDF3).

• Studiile arată că inserarea unor secvențe bogate în m6A în circRNA-uri crește eficiența translației și permite producerea unor proteine funcționale.

Rolurile proteinelor codificate de circRNA în cancer

Proteinele codificate de circRNA joacă roluri importante în tumorigeneză și progresia cancerului prin diferite mecanisme:

• Interacțiunea cu proteine cheie: Proteinele derivate din circRNA pot lega factori de transcripție, kinaze și alte molecule implicate în oncogeneză. De exemplu, în glioblastom, proteina FBXW7-185aa codificată de circ_FBXW7 inhibă proliferarea celulară prin degradarea c-Myc.

• Reglarea căilor de semnalizare: Proteinele derivate din circRNA pot activa sau inhiba căi de semnalizare asociate cancerului, precum PI3K/AKT, Wnt/β-catenin și NF-κB.

• Promovarea rezistenței la medicamente: Unele circRNA-uri contribuie la chimiorezistență prin reglarea apoptozei și autofagiei.

• Angiogeneză și metastazare: Proteinele circRNA influențează migrarea și invazia celulară prin interacțiuni cu proteinele matricei extracelulare și receptorii factorilor de creștere.

Aplicații terapeutice ale circRNA

CircRNA-urile și proteinele pe care le codifică au potențial terapeutic semnificativ:

• Terapia de înlocuire proteică: Proteinele derivate din circRNA pot fi utilizate ca agenți terapeutici pentru a restabili funcțiile afectate în cancer.

• Vaccinuri anti-cancer: CircRNA-urile pot fi utilizate în vaccinuri pentru a stimula răspunsul imun adaptativ împotriva celulelor tumorale.

• Inhibitori de proteine: Anticorpi și molecule mici pot fi dezvoltate pentru a inhiba proteinele circRNA oncogenice.

• Terapie bazată pe exozomi: Exozomii încărcați cu circRNA terapeutic pot fi utilizați pentru livrarea țintită în celulele canceroase.

Concluzii și perspective viitoare

Descoperirea că anumite circRNA-uri pot codifica proteine a deschis noi direcții de cercetare în biologia cancerului. Studiile recente sugerează că proteinele derivate din circRNA sunt implicate în numeroase procese oncogenice și pot deveni ținte terapeutice promițătoare. Cu toate acestea, există încă provocări semnificative, inclusiv înțelegerea mecanismelor precise de translație, optimizarea tehnicilor de detectare și dezvoltarea unor metode eficiente de administrare a circRNA-urilor ca terapii. Cercetările viitoare vor fi esențiale pentru a explora pe deplin potențialul circRNA în diagnosticarea și tratamentul cancerului.