Cercetătorii propun o explicație unificatoare a haosului molecular care provoacă boala Alzheimer

Boala Alzheimer este caracterizată printr-o multitudine de ipoteze biologice - colinergică, inflamatorie, virală, mitocondrială, vasculară, tau, amiloidă ș.a. - însă niciuna dintre ele, luată individual, nu a reușit să stopeze sau să inverseze progresia bolii. Oameni de știință de la Institutul de Biodesign al Universității de Stat din Arizona propun, în schimb, că modificările masive de expresie genică constituie un principiu unificator în patobiologia bolii Alzheimer. Aceste modificări de expresie vizează peste 90% din căile metabolice (KEGG) cunoscute și sunt influențate de un mecanism comun: stresul celular, formarea de granule de stres și alterarea transportului dintre nucleu și citoplasmă (nucleocitoplasmatic).

 Importanța modificărilor extinse de expresie genică în Alzheimer

Numeroase studii au evidențiat că gene implicate în sinapse, moarte celulară, inflamație, infecții virale, metabolism energetic, transcripție, lizozomi, potențare sinaptică de lungă durată, procesare proteică și multe alte procese sunt modificate în creierul pacienților cu boală Alzheimer. Faptul că sunt afectate atât de multe gene - posibil mii - sugerează o dereglare pe scară largă a mecanismelor care reglează expresia genică în neuron.

Modelul nucleocitoplasmatic: rolul granulelor de stres (SG) și al porilor nucleari

Transportul între nucleu și citoplasmă

Celulele eucariote sunt diferențiate prin prezența unui nucleu separat de restul citoplasmei printr-o membrană nucleară ce conține pori nucleari (NPC - nuclear pore complexes). Acești pori sunt formați din circa 30 de proteine (nucleoporine), multiplicate în structuri complexe, prin care moleculele (ARN, proteine etc.) trec din nucleu în citoplasmă și invers. Mișcarea acestora este strict reglată de importine, exportine, de proteine chaperon și de sistemul energetic furnizat de proteina Ran.

Granulele de stres (SG)

Atunci când o celulă este supusă stresului (oxidativ, termic, infecțios etc.), anumite componente intracelulare (ARN, proteine) se aglomerează în așa-numitele granule de stres din citoplasmă. În condiții normale, aceste granule sunt tranzitorii și ajută la recuperarea celulei după stres, dispersându-se ulterior. În Alzheimer (dar și în alte boli neurodegenerative), stresul devine cronic, granulele de stres persistă, devin mai mari și „sechestrează” numeroase molecule-cheie, inclusiv proteinele din complexul porului nuclear și factorii de transport (importine, exportine, chaperonii responsabili de translocarea proteinelor).

Consecințele sechestrării nucleoporilor

Atunci când componentele porului nuclear și factorii de transport sunt „captivi” în granulele de stres, fluxul normal de molecule dintre nucleu și citoplasmă este perturbat. Astfel:

• ARN-ul și factorii de transcripție/epigenetică nu pot circula eficient.
• Enzimele cu rol în modificările epigenetice (de ex. histone, acetilaze, metilaze) pot fi blocate în citoplasmă.
• ARN-ul mesager poate fi împiedicat să iasă din nucleu pentru a fi tradus sau, invers, să intre anumite proteine în nucleu pentru a regla expresia genică.

Acest blocaj generează o cascadă de efecte - genele se exprimă inadecvat, sinapsele sunt afectate, apare moarte neuronală și, în final, se instalează clinica bolii Alzheimer.

Factorii de risc și stresul cronic în Alzheimer

Diversitatea factorilor de risc

Riscul de a dezvolta Alzheimer poate fi crescut de mutațiile în gene ca APP, PSEN1, PSEN2, de prezența APOE ε4, de factori de mediu (pesticide, metale grele, poluanți), stil de viață sau comorbidități. Autorii susțin că toate aceste condiții, în forme diferite, converg spre stres celular cronic, responsabil de generarea granulelor de stres patologice.

Momentul perturbării transportului nucleocitoplasmatic

Datele arată că modificarea transportului între nucleu și citoplasmă apare devreme în neuron, chiar înainte de formarea tangle-urilor (agregările proteinei tau) din Alzheimer. Analizele neuronilor cu și fără tangle au evidențiat aceleași disfuncții ale componentelor transportului nuclear, sugerând că disfuncția transportului este un eveniment timpuriu, independent de prezența tangle-urilor.

Implicații asupra expresiei genice și progresiei bolii

Dereglarea epigenomei

Persistența granulelor de stres și reținerea factorilor esențiali pentru epigenetică (enzime de acetilare, metilare, modificări asupra histonelor) duce la accesibilitate alterată a cromatinei și la schimbări masive în expresia genică. Astfel se explică de ce sute sau mii de gene pot fi dereglate simultan, cu efect direct asupra sinapselor, mitocondriilor, ciclului celular, inflamației, proteinelor misfoldate și, în final, moarte neuronală.

Progresie treptată a modificărilor într-un neuron

Autorii subliniază că fiecare neuron traversează o serie de etape progresive, nu o tranziție „binară” între sănătos și bolnav. Pe măsură ce stresul se perpetuează, granulele devin cronice, tot mai multe molecule sunt blocate, iar rețeaua de expresie genică se degradează. Pe măsură ce mai multe celule ajung în acest stadiu, se instalează tabloul clinic al Alzheimerului.

Poziționarea plăcilor amiloide și a tangle-urilor tau în acest model

Rolul tau

Proteina tau fosforilată (p-tau) poate contribui la stabilitatea sau chiar mărirea granulelor de stres, afectând astfel durata și mărimea acestora. Totodată, formele anormale de tau pot să se răspândească prin sinapse, accelerând boala. Dar totul se petrece după ce au loc deja anomaliile transportului nuclear (blocarea factorilor de expresie).

Rolul amiloidului (Aβ)

Oligomerii de Aβ au fost asociați cu multe dintre disfuncțiile neuronale din Alzheimer. Autorii sugerează că Aβ poate fi un intermediar care, la rândul său, accentuează stresul celular și favorizează formarea granulelor de stres. Versiunea familială de Alzheimer datorată mutației „Osaka” (fără formare de fibrile) indică faptul că forma oligomerică a Aβ, nu neapărat plăcile, reprezintă elementul central patogen.

Semnificații și concluzii

1. Mecanism unificator: Autorii propun că transportul nucleocitoplasmatic și granulele de stres reprezintă un cadru unificator pentru a înțelege de ce atât de multe gene și căi celulare sunt alterate în Alzheimer.  
2. Stadii multiple: Alzheimer nu este un proces „pornit/oprit” la nivelul unui neuron, ci o progresie lentă și cumulativă a disfuncțiilor.  
3. Integrarea ipotezelor existente: Modelul nu respinge ipotezele amiloid, tau sau inflamatorie, ci le plasează în amonte sau în aval de evenimentele-cheie legate de granulele de stres și blocajul transportului nuclear.  
4. Implicații pentru terapie și biomarkeri:

• Blocarea formării granulelor de stres sau menținerea funcției porilor nucleari ar putea fi un punct esențial de intervenție.  
• Identificarea unor markeri ai disfuncției transportului nuclear ar putea permite diagnosticul precoce, înainte de stadiul clinic avansat al bolii.  

În concluzie, autorii subliniază necesitatea unor studii suplimentare pentru a detalia exact modul în care stresul celular și granulele de stres se constituie în veriga centrală a perturbării masive a expresiei genice în Alzheimer. Acest concept oferă, însă, un model integrator care să motiveze cercetări ulterioare asupra transportului nucleocitoplasmatic și asupra potențialului terapeutic de a preveni sau încetini evoluția bolii Alzheimer.