Cercetătorii inversează boala hepatică la șoareci cu ajutorul terapiei genice

Steatohepatita asociată disfuncției metabolice (MASH) este o formă severă de boală hepatică grasă, devenind cea mai frecventă afecțiune hepatică cronică la nivel mondial. Cu o prevalență cuprinsă între 11% și 37% în populația adultă, MASH progresează de la acumularea excesivă de lipide în ficat (steatoză hepatică) la inflamație, leziuni ale hepatocitelor și fibroză. În stadiile avansate, poate conduce la ciroză, carcinom hepatocelular (HCC) și insuficință hepatică terminală, fiind asociată cu o mortalitate crescută.
Obezitatea și diabetul de tip 2 (T2D) sunt factori de risc majori pentru dezvoltarea MASH. Deși prevalența acestei afecțiuni este în creștere, opțiunile terapeutice eficiente sunt limitate. Recent, resmetirom, un agonist al receptorului β al hormonului tiroidian, a fost aprobat, dar eficacitatea sa este limitată la aproximativ 25-30% dintre pacienți. Astfel, există o nevoie urgentă de noi terapii sigure și eficiente.

Metodologie și abordare inovatoare
Cercetătorii de la Universitatea din Barcelona au explorat utilizarea terapiei genice ca soluție potențială pentru MASH. Terapia genică bazată pe vectori virali adeno-asociați (AAV) a demonstrat beneficii în tratarea bolilor monogenice. În acest context, factorul de creștere a fibroblastelor 21 (FGF21) a fost identificat ca un candidat promițător datorită rolului său în reglarea homeostaziei energetice și a efectelor antiinflamatorii și antifibrotice.

Studiul a implicat administrarea intramusculară a unui vector AAV care codifică FGF21 în mușchiul scheletic al șoarecilor obezi, hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi pentru a induce MASH. Această strategie vizează mușchiul scheletic ca platformă pentru secreția continuă de FGF21 în circulație, evitând potențialele efecte adverse asociate cu administrarea sistemică a vectorilor în ficatul deja afectat.

Rezultate cheie

• Reversia MASH la șoareci: Administrarea intramusculară a AAV-FGF21 a dus la creșterea durabilă a nivelurilor de FGF21 în sânge. Acest lucru a inversat steatoza hepatică, a redus inflamația și fibroza hepatică și a prevenit progresia către ciroză și dezvoltarea tumorilor hepatice.
• Îmbunătățirea parametrilor metabolici: Șoarecii tratați au prezentat o reducere semnificativă a obezității și o sensibilitate crescută la insulină. Nivelurile de trigliceride și colesterol hepatic au fost normalizate, iar markerii de leziune hepatică au scăzut.
• Efecte Benefice la Animale Mari: Terapia a fost testată și pe câini Beagle, demonstrând siguranță și eficacitate. Câinii tratați au prezentat niveluri crescute de FGF21 activ și îmbunătățiri în parametrii metabolici, inclusiv reducerea trigliceridelor serice și creșterea nivelurilor de adiponectină.
• Eligibilitatea pentru terapie la oameni: Analiza nivelurilor de FGF21 la peste 500 de pacienți obezi, cu T2D și MASH, a arătat că majoritatea ar putea beneficia de terapia genică cu AAV-FGF21, sugerând un potențial larg de aplicare clinică.

Implicații clinice și viitoare direcții de cercetare

Studiul evidențiază potențialul terapiei genice direcționate către mușchiul scheletic pentru tratarea MASH și a comorbidităților asociate, precum obezitatea și diabetul de tip 2. Avantajele cheie ale acestei abordări includ:

• Durabilitate: O singură administrare poate oferi beneficii terapeutice pe termen lung, eliminând necesitatea administrărilor repetate și îmbunătățind aderența la tratament.
• Siguranță: Administrarea localizată reduce riscul de toxicități sistemice, în special în contextul unui ficat afectat de MASH.
• Eficacitate: Terapia a demonstrat capacitatea de a inversa leziuni hepatice avansate și de a îmbunătăți semnificativ parametrii metabolici esențiali.

Concluzii

Descoperirile acestui studiu susțin avansarea terapiei genice cu AAV-FGF21 ca opțiune terapeutică inovatoare pentru pacienții cu MASH. Eficacitatea demonstrată în modele preclinice și potențialul de aplicare la oameni sugerează că această abordare ar putea reprezenta un progres major în tratarea bolilor metabolice și a comorbidităților asociate. Sunt necesare studii clinice suplimentare pentru a confirma siguranța și eficacitatea la oameni, dar rezultatele actuale sunt promițătoare și justifică continuarea cercetărilor în această direcție.

sursa: News Medical
foto: Universitat Autònoma de Barcelona