Cercetătorii identifică o nouă strategie potențială pentru a încetini dezvoltarea fibrozei hepatice

Fibroza hepatică este un proces de vindecare a rănilor caracterizat prin acumularea de proteine din matricea extracelulară, care duce la funcționarea deficitară a ficatului. Aceasta se dezvoltă ca rezultat al inflamației cronice și apoptozei celulare în diverse boli, inclusiv hepatita virală și boala hepatică asociată consumului de alcool.
Un rol esențial în dezvoltarea și progresia fibrozei hepatice îl joacă celulele stelate hepatice (HSC), care sunt activate în răspuns la leziunile hepatice cronice și se transformă în celule mioblastice fibrogene. Factorul de creștere transformatoare beta (TGF-β) este un stimul pro-fibrotic bine studiat, care induce nivelurile de αSMA, sporește producția de colagen tip I și promovează migrația HSC.

Receptorii activați de proliferatori de peroxizomi (PPARs) reglează mai multe căi implicate în patogeneza steatohepatitei asociate disfuncției metabolice (MASH). Astfel, agonistii acestor receptori nucleari ar putea fi agenți terapeutici potențiali pentru tratamentul acestei boli. PPARβ/δ, exprimat în principal în celulele hepatice, inhibă progresia bolii hepatice steatozice asociată disfuncției metabolice (MASLD) ameliorând rezistența la insulină și reducând lipotoxicitatea și stresul reticulului endoplasmatic.

În studiul de față, cercetătorii de la universitatea din Barcelona au demonstrat că activarea PPARβ/δ îmbunătățește steatoza hepatică în șoareci hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi și deficitară în colină, un model de MASH care prezintă obezitate și rezistență la insulină. În celulele LX-2, activarea PPARβ/δ abrogă activarea HSC indusă de TGF-β1 și fosforilarea SMAD3 prin activarea AMPK și inhibarea ulterioară a căii ERK1/2.

Aceste descoperiri subliniază ERK1/2 ca o țintă cheie a AMPK și PPARβ/δ activat în prevenirea activării HSC și a fibrozei. Mai mult, în studiul in vivo, agonistul PPARβ/δ GW501516 a redus acumularea de lipide și de colagen în ficat, demonstrând o îmbunătățire a markerilor fibrozei hepatice.

În concluzie, studiul indică faptul că activarea PPARβ/δ reduce fibroza hepatică prin atenuarea activării HSC mediate de TGF-β1, prin activarea AMPK. Această cale inhibă fosforilarea ERK1/2, reducând astfel fosforilarea SMAD3 și activarea HSC. În plus, inhibarea căii ERK1/2 de către PPARβ/δ și AMPK reduce nivelurile co-activatorului SMAD3, p300, sugerând că țintirea ERK1/2 ar putea fi o modalitate terapeutică de atenuare a activării HSC și fibrozei.

sursa: Science Daily