Cercetătorii identifică mecanismele cheie din spatele bolilor de inimă în diabetul de tip 2

Pacienții cu diabet zaharat de tip 2 prezintă un risc crescut de evenimente cardiovasculare, precum infarctul miocardic sau accidentul vascular cerebral ischemic, ca urmare a unui proces aterosclerotic agravat și precoce. Deși tratamentele moderne au redus parțial riscul cardiovascular, la acești pacienți rămâne o vulnerabilitate semnificativă, sugerând că există mecanisme biologice importante, încă insuficient înțelese și neabordate terapeutic.

Studii anterioare au subliniat rolul inflamației și degradării matricei extracelulare în destabilizarea plăcii aterosclerotice. Cu toate acestea, cercetări recente indică faptul că în diabetul zaharat de tip 2 nu atât activitatea inflamatorie crescută, cât modificările compoziției matricei extracelulare și subțierea capacului fibros al plăcii sunt factori-cheie ai vulnerabilității la ruptură. Capacitatea de a forma și menține un cap fibros robust, bogat în colagen, depinde de o balanță fină între sinteza și degradarea matricei, precum și de interacțiunile complexe dintre celulele musculare netede vasculare și factorii de creștere.

Metodologie

Studiul Universității din Lund a investigat plăci aterosclerotice carotide colectate de la pacienți cu și fără diabet zaharat de tip 2, folosind multiple abordări:  

• Analize histologice și biochimice pentru a cuantifica colagenul și a evalua mărimea capacului fibros.  
• Măsurători ale nivelurilor de factori de creștere, inclusiv cele trei izoforme ale factorului de creștere transformant beta (TGF-beta 1, 2 și 3), pentru a identifica modificări caracteristice plăcilor pacienților cu diabet zaharat de tip 2.  
• Tehnici de secvențiere a ARN la nivel unicelular pentru a caracteriza tipurile fenotipice de celule musculare netede vasculare prezente în placă. Astfel au fost identificate celule musculare netede cu fenotip contractil, fenotip sintetic/fibroblast-like, fenotip adipocitar și fenotip asemănător macrofagelor.  
• Experimente in vitro pe celule musculare netede coronariene umane, în condiții de normoglicemie și hiperglicemie, pentru a investiga efectul glucozei crescute asupra activității metaloproteinazei matriciale 2 și capacitatea factorului TGF-beta 2 de a induce sinteza de colagen și diferențierea celulelor musculare netede.

Rezultate principale

• Pacienții cu diabet zaharat de tip 2 au plăci cu un cap fibros semnificativ mai subțire și un conținut redus de colagen. Acest aspect este asociat cu un risc crescut de evenimente cardiovasculare viitoare.  
• Analiza factorilor de creștere a arătat că izoformele TGF-beta 1, 2 și 3 sunt reduse în plăcile de la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, comparativ cu cei fără diabet. Dintre acestea, TGF-beta 2 s-a evidențiat drept un element central în discriminarea între cele două grupuri și un factor negativ corelat cu vulnerabilitatea plăcii.  
• Celulele musculare netede vasculare contractile, localizate preponderent în capacul fibros, sunt sursa principală de TGF-beta 2. În schimb, celulele musculare netede cu fenotip sintetic/fibroblast-like sunt responsabile în mare parte de sinteza colagenului și, astfel, de repararea fibrotică.  
• TGF-beta 2 stimulează fosforilarea proteinelor SMAD și crește expresia genelor implicate în sinteza de colagen (COL1A1, COL3A1, COL4A1) în celulele musculare netede cu fenotip sintetic. Mai mult, TGF-beta 2 favorizează diferențierea celulelor musculare netede din fenotipul sintetic spre cel contractil.  
• Metaloproteinaza matricială 2, esențială pentru eliberarea TGF-beta 2 din complexul inactiv și pentru migrarea celulelor musculare netede spre capacul fibros, are activitate redusă în condiții de hiperglicemie. Această scădere a activității este corelată cu valori crescute ale hemoglobinei glicate (HbA1c) la pacienții cu diabet zaharat de tip 2.  
• Hiperglicemia scade atât activitatea metaloproteinazei matriciale 2, cât și capacitatea celulelor musculare netede de a migra și a se diferenția în fenotip contractil producător de TGF-beta 2, afectând astfel sinteza colagenului și consolidarea capacului fibros.

Concluzii

Studiul suedez evidențiază că, în diabetul zaharat de tip 2, hiperglicemia perturbă mecanismele fine ale reparării fibrotice a plăcii aterosclerotice. Prin scăderea activității metaloproteinazei matriciale 2, se limitează activarea TGF-beta 2, migrarea și diferențierea celulelor musculare netede, precum și producția de colagen necesară formării unui cap fibros robust și stabil.

Aceste constatări sugerează că îmbunătățirea controlului glicemic și vizarea mecanismelor asociate cu TGF-beta 2 și metaloproteinaza matricială 2 pot reprezenta ținte terapeutice valoroase. Intervențiile care susțin diferențierea celulară și sinteza colagenului în plăcile aterosclerotice ar putea preveni evenimentele cardiovasculare severe la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, contribuind la o abordare mai eficientă a riscurilor vasculare în această populație.

sursa: News Medical