Cercetătorii au descoperit o nouă cauză a furtunii de citokine

COVID-19, cauzată de virusul SARS-CoV-2, a generat o morbiditate și mortalitate globală semnificativă. Studiul realizat de cercetătorii de la Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, Spitalul de Copii din Philadelphia, Universitatea din Pittsburgh și Weill Cornell Medicine a descoperit o nouă cauză a furtunii de citokine și explorează legătura dintre activarea excesivă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (RAAS) și răspunsurile inflamatorii, contribuind la afectarea multiplă a organelor în formele letale de COVID-19. Analiza integrează date transcriptomice din probe autopsice și modele animale pentru a elucida mecanismele patogenice.

Activarea sistemului RAAS și inflamația

RAAS joacă un rol central în reglarea tensiunii arteriale și homeostaziei vasculare. În COVID-19 sever, scăderea expresiei ACE2, receptorul SARS-CoV-2, duce la supraactivarea RAAS. Aceasta declanșează inflamație severă printr-o „furtună de bradikine” și provoacă daune pulmonare, vasculare și sistemice, inclusiv fibroza nodurilor limfatice mediastinale și alterarea arhitecturii acestora.

Disfuncția mitocondrială și amplificarea inflamației

Studiul subliniază rolul disfuncției mitocondriale în inițierea răspunsurilor inflamatorii:

• Defectele mitocondriale duc la acumularea de specii reactive de oxigen (ROS) și eliberarea de ADN și ARN mitocondrial în citosol.
• Aceste molecule activează senzori ai sistemului imun, cum ar fi cGAS-STING și ZBP1, amplificând răspunsul imun înnăscut și inițiind moartea celulară (PANoptosis).
• Răspunsurile inflamatorii exacerbate sunt evidente în plămâni, rinichi, inimă și nodurile limfatice mediastinale.

Alterări ale imunității adaptive

Nodurile limfatice mediastinale ale pacienților cu COVID-19 sever prezintă o reducere semnificativă a limfocitelor CD3+, însoțită de fibroză și infiltrarea fibroblastelor patogene. Aceste modificări pot contribui la disfuncția imună adaptivă, crescând susceptibilitatea la complicații severe și mortalitate.

Concluzii principale

• Rolul RAAS: Supraactivarea RAAS, determinată de reducerea ACE2 și de activarea excesivă a complementului, este un factor cheie în deteriorarea multiplă a organelor.
• Disfuncția mitocondrială: SARS-CoV-2 interferează cu bioenergetica mitocondrială, amplificând inflamația prin eliberarea de ADN și ARN mitocondrial.
• Implicarea fibrozei: Fibroza nodurilor limfatice și alterările arhitecturale afectează răspunsurile imune adaptive, contribuind la mortalitatea ridicată.
• Perspective terapeutice: Direcționarea disfuncției mitocondriale și a supraactivării RAAS poate reprezenta strategii eficiente pentru reducerea severității bolii.

Implicații clinice

Acest studiu evidențiază importanța înțelegerii interacțiunilor complexe dintre disfuncția mitocondrială, activarea RAAS și inflamația sistemică în COVID-19 sever. Intervențiile care vizează aceste mecanisme ar putea preveni sau atenua complicațiile severe și mortalitatea asociată.

sursa: Science Daily