Cercetările aruncă lumină asupra geneticii renunțării la fumat

Fumatul reprezintă un factor major de risc pentru multiple afecțiuni, inclusiv bolile cardiovasculare, accidentul vascular cerebral, boala pulmonară obstructivă cronică și cancerul pulmonar. În Regatul Unit, fumatul este una dintre principalele cauze ale morbidității și mortalității prevenibile, provocând peste 74.000 de decese premature anual. Deși prevalența fumatului a scăzut în ultimii ani, 12,9% din populația adultă din Regatul Unit încă fumează, ceea ce echivalează cu aproximativ 6,4 milioane de persoane.
Tentativele de renunțare la fumat sunt esențiale pentru îmbunătățirea sănătății publice, însă doar 5% dintre fumători reușesc să renunțe fără suport comportamental sau farmacologic. Printre terapiile farmacologice disponibile, vareniclină (Champix) s-a dovedit a fi mai eficientă decât terapia de substituție nicotinică (TSN). Studiile clinice randomizate arată că vareniclină crește probabilitatea de renunțare la fumat pe termen lung cu 57% comparativ cu TSN, iar datele observaționale susțin o rată de succes la 12 luni de 26,3%, față de 21,2% pentru TSN.

Studiile farmacogenomice și vareniclină

Farmacogenomica investighează modul în care variațiile genetice influențează răspunsul la medicamente. Vareniclină acționează ca un agonist parțial al receptorului nicotinic α4β2, reducând astfel simptomele sevrajului și dorința de a fuma. Studii anterioare asupra genelor candidate au sugerat o asociere între succesul tratamentului cu vareniclină și variații genetice la nivelul subunităților receptorilor nicotinici, inclusiv CHRNA4, CHRNA5, CHRNA7 și CHRNB2, precum și gene implicate în metabolismul medicamentului (CYP2B6). Totuși, aceste studii au fost limitate de dimensiuni reduse ale eșantionului și biaisuri de publicare.

Studiul de la Universitatea din Leicester (Regatul Unit) utilizează cea mai mare analiză de asociere genomică (GWAS) realizată până în prezent pentru a identifica variante genetice asociate succesului renunțării la fumat cu vareniclină. Cercetătorii au analizat date din cinci cohorte europene, utilizând înregistrări electronice de sănătate (EHR) pentru a evalua eficacitatea vareniclinei pe termen scurt (12 săptămâni) și lung (12 luni). Rezultatele au fost combinate cu date din studii clinice randomizate realizate de Pfizer.

Metodologie

Cohorte și extragerea datelor

Datele au fost colectate din cinci mari baze de date europene: Estonian Biobank, Extended Cohort for E-health, Environment and DNA (EXCEED), Genetics of Diabetes Audit and Research, Tayside and Scotland (GoDARTS), Genetics of the NHS Scotland Health Research Register (GoSHARE), UK Biobank.

Înregistrările privind prescripțiile de vareniclină și statutul de fumător au fost extrase din EHR-uri, iar eficacitatea tratamentului a fost evaluată prin două fenotipuri binare:

• Renunțarea pe termen scurt (SVE - Short-Term Varenicline Effectiveness): definită prin statutul de nefumător între 12 și 104 săptămâni după începerea tratamentului.
• Renunțarea pe termen lung (LVE - Long-Term Varenicline Effectiveness): definită prin statutul de nefumător după 52 de săptămâni de la începerea tratamentului.

Rezultate și descoperiri

Caracteristicile participanților

În analiza GWAS, au fost incluși 3479 participanți pentru SVE și 4131 participanți pentru LVE. Datele din UK Biobank au arătat că fumătorii care continuă să fumeze după tratament au un grad mai ridicat de dependență nicotinică, conform Heaviness of Smoking Index (HSI).

Asocieri genetice identificate

În prima etapă a analizei, cercetătorii au identificat 10 variante genetice asociate SVE și 5 variante asociate LVE. Printre genele implicate se numără:

• ALDH1A3, C2CD4C, DIO3, DPP4, LMO7, MTPAP, SULF2, THUMPD2, TTLL3 și UTP23 pentru SVE
• GLI2, PRDM13, SEMA3D, TBC1D22A și TNFAIP8 pentru LVE

Aceste gene sunt implicate în procese biologice importante, precum reglarea expresiei genice, metabolismul hormonal, procesarea ARN-ului mesager și dezvoltarea fetală.

Analiza funcțională și semnificația biologică

Genele identificate în acest studiu sunt implicate în mai multe procese fundamentale, cum ar fi:

• transcripția genetică (GLI2, LMO7, PRDM13)
• metilarea și remodelarea cromatinei (PRDM13)
• procesarea ARN și maturarea ribozomală (MTPAP, UTP23, THUMPD2)
• asamblarea cililor celulari (TTLL3, TBC1D22A)
• reglarea apoptozei (TNFAIP8)
• metabolismul glucozei și insulinei (DPP4)

Unul dintre cele mai interesante rezultate este asocierea variantei PRDM13-rs78695099 cu initierea fumatului, sugerând o legătură între această genă și susceptibilitatea la dependența de nicotină.

Implicații și concluzii

Acest studiu reprezintă cea mai amplă cercetare genetică asupra răspunsului la vareniclină realizată până în prezent și oferă perspective valoroase asupra mecanismelor biologice implicate în renunțarea la fumat. Deși variantele identificate nu au atins semnificația genomică globală (p < 5 × 10⁻⁸), rezultatele sugerează că răspunsul la vareniclină poate fi influențat de factori genetici complexi.

Perspective viitoare

Pentru a valida aceste descoperiri, sunt necesare studii pe eșantioane mai mari și mai diverse, inclusiv populații non-europene. În plus, dezvoltarea unor teste genetice ar putea ajuta la personalizarea tratamentelor pentru renunțarea la fumat, sporind eficacitatea terapiilor existente.

În concluzie, acest studiu demonstrează că variante genetice specifice influențează succesul renunțării la fumat cu vareniclină, deschizând noi direcții pentru cercetările viitoare în farmacogenomică și medicina de precizie.