Azvudine, mai bun decât paxlovid în reducerea deceselor cauzate de COVID-19

Coronavirusul SARS-CoV-2 continuă să reprezinte o problemă majoră de sănătate publică la nivel mondial, generând milioane de infecții și decese. Deși vaccinarea reduce semnificativ severitatea și mortalitatea la persoanele cu risc crescut, apariția variantelor cu capacitate de evaziune imună impune dezvoltarea și evaluarea unor terapii antivirale eficiente. Nirmatrelvir–ritonavir (Paxlovid) a fost autorizat condiționat pentru pacienții cu forme ușoare și moderate de COVID-19 cu risc crescut de progresie, în timp ce azvudine, dezvoltat inițial pentru infecția HIV-1, a fost aprobat în iulie 2022 în China pentru tratarea COVID-19. Studiile clinice anterioare au indicat că ambele pot reduce riscul de progresie a bolii și durata de eliminare a virusului, însă eficacitatea și siguranța lor comparativă rămân controversate. 
O analiză retrospectivă, multicentrică, pe un lot extins de pacienți cu COVID-19 spitalizați în 11 spitale din două provincii din China (Henan și Xinjiang) a fost publicată în jurnalul Signal Transduction and Targeted Therapy. Populația de studiu a constat în 40.876 de pacienți internați cu SARS-CoV-2; ulterior, 37.606 pacienți din provincia Henan și 3.270 din provincia Xinjiang au rămas eligibili după aplicarea criteriilor de includere și excludere. Pacienții au primit fie azvudine, fie Paxlovid, conform recomandărilor clinice și în funcție de disponibilitate.  

Procedura de analiză:  

• Colectarea datelor din fișele medicale electronice, inclusiv variabile demografice, caracteristicile clinice, comorbiditățile și investigațiile de laborator.  
• Potrivire prin scor de propensitate (propensity score matching - PSM) pentru reducerea factorilor de confuzie (raport 2:1 sau 1:2, în funcție de setul de date).  
• Evaluarea efectului terapeutic principal: mortalitate de orice cauză la 31 de zile de la internare; obiectiv secundar: progresie compozită a bolii (agravarea stării clinice, transfer la terapie intensivă, necesar de ventilație mecanică invazivă sau deces).  
• Analiză de siguranță: monitorizarea evenimentelor adverse (valori anormale de laborator, toxicitate hepatică, renală etc.).  
• Analize complementare: validare transversală într-un alt centru (Xinjiang), analize de sensibilitate (modele de potrivire diferite, multiple metode de imputare a datelor lipsă) și subgrupuri (ex. pacienți cu tumori maligne).  

Rezultate

Eficacitatea clinică

• La 37.606 pacienți din provincia Henan (după potrivirea scorului de propensitate), 2.404 au primit azvudine și 1.202 Paxlovid. Analiza a arătat că azvudine a fost asociată cu un risc mai mic de deces de orice cauză în comparație cu Paxlovid.  
• Nu s-a evidențiat o diferență semnificativă în ceea ce privește progresia compozită a bolii între grupuri, deși în unele subanalize (ex. pacienți cu forme moderate) azvudine a indicat un avantaj suplimentar.  

Validarea în altă regiune și analize de sensibilitate

• În cohorta din provincia Xinjiang (3.270 de pacienți), după criteriile de includere și potrivirea datelor, 79 de pacienți au primit azvudine și 78 Paxlovid. Rezultatele au confirmat tendința observată în Henan: azvudine a redus semnificativ riscul de deces, fără diferențe notabile în progresia bolii.  
• Analizele de sensibilitate (metode diferite de potrivire și de tratare a datelor lipsă) au evidențiat concluzii similare, subliniind robustețea rezultatelor.  

Siguranță și evenimente adverse

• În general, atât azvudine, cât și Paxlovid au demonstrat un profil de siguranță satisfăcător, cu incidență relativ scăzută a reacțiilor adverse severe.  
• Pacienții tratați cu Paxlovid au prezentat mai frecvent creșteri ușoare și moderate ale enzimelor hepatice (ALT, AST) și ale lipidelor (hipercolesterolemie), precum și diminuări ale trombocitelor și limfocitelor comparativ cu cei care au primit azvudine.  

Subgrupuri și implicații oncologice

• O constatare importantă s-a referit la pacienții cu tumori maligne primare, în special neoplasme hepatice (HCC). Azvudine a demonstrat o reducere semnificativă a mortalității și a progresiei bolii comparativ cu Paxlovid la acești pacienți.  
• Experimente suplimentare in vitro și in vivo au indicat un potențial efect antitumoral al azvudinei asupra liniilor celulare hepatice și asupra modelelor de xenogrefă la șoareci, asociat cu modificări favorabile în microambientul imun (creșterea proporției de celule T CD4+ și CD8+).  

Concluzii

• Studiul confirmă că azvudine nu este inferior față de Paxlovid în ceea ce privește reducerea mortalității la pacienții spitalizați cu COVID-19.  
• Azvudine este asociată cu mai puține creșteri enzimatice și efecte hematologice adverse, sugerând un profil de siguranță comparabil sau chiar superior Paxlovid.  
• Un aspect deosebit de interes este beneficiul observat la pacienții cu cancer hepatic, la care azvudine nu doar că scade riscul de deces, dar ar putea exercita și un efect antitumoral suplimentar. Mecanismele imune sugerate de analiza scRNA-seq (implicarea limfocitelor T CD4+ și CD8+ și scăderea populațiilor de macrofage) pot fi relevante în viitoare studii clinice axate pe bolnavii oncologici.  
• Limitările principale includ absența unui follow-up pe termen lung, potențialul de selecție a cazurilor și imposibilitatea obținerii unor variabile clinice (simptome, preferințe de tratament, venit, etc.).

Autorii concluzionează că azvudine poate fi o alternativă sigură și eficientă la Paxlovid în tratamentul infecției COVID-19, mai ales la persoanele cu boli hepatice sau neoplasme, însă sunt necesare studii prospectiv-randomizate suplimentare pentru a confirma și detalia mecanismele și beneficiile observate.