Antihistaminicele sunt promițătoare în tratamentul bolilor hepatice genetice rare

Protoporfiria eritropoetică (EPP) este o tulburare cauzată de activitatea scăzută (sub 30% din normal) a enzimei ferochelatază, ceea ce duce la acumularea de protoporfirină IX (PP-IX) în ficat și măduva osoasă. Manifestarea principală este fotosensibilitatea cutanată, însă 10–25% din pacienți dezvoltă disfuncție hepatică, cu riscul de a progresa la insuficiență hepatică în 1–4% din cazuri. Tratamentul actual se concentrează mai mult pe ameliorarea simptomelor cutanate, în timp ce opțiunile terapeutice adresate afectării hepatice rămân limitate.
Pornind de la un model de pește-zebră pentru EPP, cercetătorii au verificat 2560 de compuși (aprobati terapeutic sau activi farmacologic) pentru a identifica agenții care scad nivelul PP-IX. Un compus care s-a dovedit a fi promițător este antihistaminicul H1 clorciclizină (CCZ). Ulterior, efectele sale au fost verificate în două modele murine de EPP:

• Șoareci Fech^m1Pas (fch/fch), care au deficiență genetică de ferochelatază.  
• Șoareci cu dietă care conține 3,5-diethoxycarbonyl-1,4-dihydrocollidine (DDC), un compus al cărui metabolit inhibă ferochelataza.

Rezultate

În modelul de pește-zebrafish, administrarea de CCZ a redus semnificativ PP-IX hepatic, concomitent cu creșterea excreției de PP-IX în mediu. În șoarecii fch/fch și în cei alimentați cu DDC, CCZ a determinat scăderea nivelurilor de PP-IX și ameliorarea injuriei hepatice – însă doar la femele, nu și la masculi. Măsurătorile au evidențiat reducerea depozitelor de PP-IX în ficat, scăderea porfirinei în eritrocite și măduvă osoasă, precum și creșterea excreției de PP-IX în materiile fecale. Enzimele de leziune hepatică (ALT, ALP) au avut valori mai mici la femelele tratate, indicând îmbunătățirea funcției hepatice.

PP-IX determină formarea de agregate proteice (de exemplu, proteina p62) și creșterea stresului oxidativ, care agravează leziunile hepatice. Tratamentul cu CCZ a redus proteinele agregate și nivelurile de carbonili proteici (indicator al stresului oxidativ), sugerând un efect hepatoprotector.

Datele in vitro arată că histamina stimulează sinteza și eliberarea de PP-IX din hepatocite, efect blocat de antihistaminice H1 (ex. clorciclizină, fexofenadină) și H2 (ex. cimetidină, ranitidină), însă fiecare clasă a acționat pe căi diferite. În modelele murine, fch/fch au nivel crescut de mastocite în ficat și histamină plasmatică și hepatică. CCZ a redus numărul mastocitelor, nivelul hepatic și plasmatic de histamină și a scăzut expresia receptorului de histamină H1. Astfel, blocarea căii histaminei reprezintă un mecanism major de scădere a PP-IX.

CCZ a favorizat translocarea în nucleu a receptorilor CAR (constitutive androstane receptor) și FXR (farnesoid X receptor), care au generat creșterea expresiei unor transportori (MRP4, BSEP), facilitând excreția biliară a PP-IX. Acest efect este prezent doar la femele, explicând în parte de ce doar femelele au beneficiat terapeutic de CCZ în modelele murine.

Concluzii

• Studiul identifică modul în care histamina și blocarea receptorilor H1/H2 pot influența metabolismul și excreția PP-IX, contribuind la protecția hepatică în EPP.  
• Clorciclizina (CCZ) s-a dovedit un agent eficient de scădere a PP-IX, cu efect benefic pe leziunea hepatică, prin două direcții: scade sinteza PP-IX prin inhibarea căii histaminice și crește exportul de PP-IX prin stimularea receptorilor nucleari CAR/FXR și a transportorilor biliari (MRP4, BSEP).  
• Interesant, efectul pozitiv s-a manifestat doar la șoarecele femelă, probabil din cauza diferențelor legate de metabolizarea CCZ și expresia enzimelor de detoxifiere la mascul vs. femelă.  
• Concluziile acestui studiu pot duce la utilizarea CCZ sau a altor antihistaminice H1/H2 (ex. cimetidină) pentru pacienții cu EPP care prezintă risc de afectare hepatică, dar sunt necesare cercetări suplimentare pentru confirmare.
• Având în vedere că histamina și căile sale receptorale contribuie atât la acumularea PP-IX, cât și la amplificarea injuriei hepatice, antihistaminicele ar putea oferi o strategie terapeutică nouă pentru EPP și, posibil, pentru forme similare de porfirie cu acumulare de protoporfirină (precum X-linked protoporphyria).

Prin urmare, blocarea căii histaminei – mai ales prin intermediul antihistaminicelor H1, reprezentate de clorciclizină – apare ca o abordare terapeutică potențial sigură și eficientă pentru a preveni progresia leziunilor hepatice în protoporfiria eritropoetică.