Antihistaminicele oferă o nouă speranță pentru boala hepatică asociată cu protoporfiria eritropoietică

Protoporfiria eritropoitică (PPE) este o afecțiune în care activitatea ferochelatazei scade sub 30% din valorile normale, ducând la acumularea de protoporfirină IX (PP-IX) în ficat și în precursorii eritroizi din măduva osoasă. Manifestarea principală este fotosensibilitatea cutanată, însă 10-25% dintre pacienți dezvoltă disfuncție hepatică și litiază biliară, iar un procent redus poate progresa spre insuficiență hepatică. Deși există opțiuni terapeutice care ameliorează simptomele cutanate, nu s-a stabilit până acum un tratament bazat pe mecanismele patologice ale bolii care să vizeze direct afectarea hepatică din PPE.
Pentru a identifica noi căi terapeutice, autorii unui nou studiu publicat în Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology au folosit un model de pește-zebră (Danio rerio) care prezintă acumulare de PP-IX la nivel hepatic atunci când este tratat cu precursori porfirinici (acid δ-aminolevulinic și un chelator de fier). Au efectuat un screening pe 2560 de compuși aprobați sau cu bioactivitate cunoscută, incluzând biblioteci precum Prestwick Chemical Library® și Library of Pharmaceutically Active Compounds®.

După selectarea clorcilizinei (CCZ) drept inhibitor puternic al PP-IX, s-au folosit două modele murine de PPE:  

• șoareci cu mutația Fech^m1Pas (fch/fch), care reproduc formele severe de PPE umană prin deficit genetic de ferochelatază;  
• șoareci hrăniți cu dietă îmbogățită cu 3,5-diethoxycarbonyl-1,4-dihidrocollidină (DDC), substanță care inhibă ferochelataza prin generarea de N-metil protoporfirină IX.  

Rezultate

Identificarea clorcilizinei ca inhibitor al acumulării de PP-IX  

• În modelul de pește-zebră, clorcilizina a scăzut semnificativ nivelurile de PP-IX din ficat și a crescut eliminarea acestuia în mediul de cultură.  
• În cultura primară de hepatocite murine tratate cu precursori porfirinici, CCZ a redus PP-IX intracelular într-o manieră dependentă de doză.

Efectul clorcilizinei asupra șoarecilor fch/fch  

• Administrarea de CCZ (25 mg/kg) a scăzut depunerile de PP-IX din ficatul șoarecilor femele, dar nu și ale masculilor, reducând totodată și nivelurile de PP-IX din măduva osoasă și din eritrocite.  
• Eliminarea de PP-IX prin materiile fecale a crescut la șoarecii femele tratați cu CCZ.  
• S-a observat, la femele, o scădere a agregatelor proteice de tip p62 (indicator al stresului oxidativ) și o ameliorare a markerilor de afectare hepatică (ALT, fosfataza alcalină și bilirubina totală).

Confirmarea efectului în modelul cu dietă DDC  

• Administrarea DDC produce acumulare de PP-IX printr-o cale alternativă (formarea de N-metil-PP-IX), iar efectul este mai pronunțat la femele datorită nivelurilor crescute de CYP3A1.  
• Similar cu modelul fch/fch, CCZ a redus cantitățile de PP-IX hepatic la femele, dar a avut un efect minim sau potențial toxic la masculi (posibil prin interacțiuni medicamentoase).

Legătura cu calea histaminergică și rolul mastocitelor  

• Analizele in vitro au arătat că histamina stimulează sinteza porfirinelor, iar blocarea receptorilor de tip H1 (clorcilizină, fexofenadină) sau H2 (cimetidină) poate scădea concentrațiile de PP-IX în diferite compartimente (celule versus mediu de cultură).  
• În ficatul șoarecilor fch/fch, numărul mastocitelor și nivelul histaminei erau crescute, sugerând un rol patogen al acestei căi în PPE. CCZ a scăzut atât infiltratul de mastocite, cât și nivelul histaminei, la femele.

Creșterea eliminării hepatice a PP-IX prin activarea receptorilor nucleari  

• CCZ a determinat translocarea în nucleu a receptorilor constitutive androstane receptor (CAR) și farnesoid X receptor (FXR), ceea ce a dus la creșterea expresiei unor proteine transportoare cheie (MRP4, BSEP). Aceste transportoare pot facilita excreția PP-IX în bilă și în fecale.  
• Efectul pozitiv al CCZ asupra excreției porfirinelor este corelat cu scăderea stresului oxidativ și reducerea agregatelor proteice implicate în leziunea hepatică.

Implicații clinice și concluzii  

Studiul demonstrează că blocarea căii histaminergice reprezintă o strategie promițătoare pentru a trata afectarea hepatică în eritroporoferia protoporfirică. Clorcilizina (antihistaminic de tip H1) scade nivelurile de PP-IX, reduce stresul oxidativ și agregatele proteice și stimulează excreția hepatică de porfirine, ameliorând afectarea ficatului la femele în două modele murine de PPE.

Deși rămâne de elucidat de ce efectul este pronunțat doar la femele, rezultatele sugerează că antihistaminicele, fie cele H1, fie cele H2, ar putea fi valorificate ca terapie „reposiționată” pentru PPE. Strategia poate fi combinată cu alte tratamente (de exemplu, medicamente care vizează reducerea sintezei de porfirine) și ar putea, de asemenea, să fie aplicată și în alte forme de protoporfirie, inclusiv cea legată de cromozomul X (XLP). Astfel, terapia antihistaminică ar putea să acopere un gol terapeutic important pentru pacienții cu PPE care prezintă complicații hepatobiliare.