Acizii biliari exacerbează cancerul hepatic, dar suplimentele alimentare pot fi de ajutor

Cercetătorii de la Salk Institute au investigat modul în care acizii biliari influențează răspunsul imun al celulelor T în cadrul cancerului hepatic. Prin evaluarea detaliată a metabolismului hepatic și a caracteristicilor microambientului tumoral, aceștia au arătat că reglarea diferitelor tipuri de acizi biliari poate spori eficiența imunoterapiei la pacienții cu cancer hepatic.

Acizii biliari și funcția celulelor T

• Ficatul produce peste 100 de acizi biliari, implicați în mod normal în digestie. Totuși, în context oncologic, anumiți acizi biliari pot bloca ori susține răspunsul imun.  
• Studiul a demonstrat că anumite categorii de acizi biliari – cei conjugați și unii secundari – pot împiedica activitatea celulelor T, favorizând creșterea tumorală. Pe de altă parte, un acid biliar secundar (ursodeoxicolic, UDCA) îmbunătățește funcția celulelor T și poate frâna progresia tumorală.  

Cercetătorii au pornit de la observarea diferențelor notabile de eficacitate a imunoterapiei în diferite tipuri de cancer, remarcând faptul că în cancerul hepatic rezultatele sunt adesea mai slabe. Obiectivul lor principal a fost să înțeleagă mai bine interacțiunea dintre celulele T și acizii biliari din microambientul hepatic, în speranța de a identifica ținte terapeutice noi.  

Studiul  publicat în jurnalul Science a inclus atât mostre de țesut tumoral hepatic uman, cât și modele experimentale (șoareci) cu cancer hepatic. A fost analizat profilul metabolic al tumorilor hepatice, cu accent pe cantitățile și tipurile de acizi biliari prezenți. S-au făcut experimente genetice prin care a fost eliminată gena BAAT (bile acid-CoA:amino acid N-acyltransferase) în celulele hepatice de șoarece. Această enzimă este esențială în conjugarea acizilor biliari. Au fost evaluate răspunsurile antitumorale ale celulelor T prin parametri precum activitatea funcțională, gradul de stres oxidativ și stres al reticulului endoplasmatic.  

Rezultate

Creșterea nivelului de acizi biliari conjugați favorizează dezvoltarea tumorală. Studiile pe eșantioane umane au arătat că activitatea BAAT este crescută în cancerul hepatic, contribuind la acumularea acizilor biliari conjugați.  

Eliminarea BAAT la șoareci a determinat:  

• Îmbunătățirea răspunsului imun al celulelor T.  
• Reducerea dimensiunii tumorilor.  
• Răspuns mai bun la imunoterapie (programmed cell death protein 1).  

Diferențe semnificative între acizii biliari:  

• Acizii biliari primari (precum TCDCA) pot induce stres oxidativ în celulele T, ceea ce le scade funcționalitatea.  
• Un acid biliar secundar, acid litocolic (LCA), provoacă stres al reticulului endoplasmatic în celulele T, perturbând grav abilitatea lor de a combate celulele tumorale.  
• UDCA (acid ursodeoxicolic) are efect protectiv asupra celulelor T, îmbunătățindu-le funcția și recrutarea în ficat.

Administrarea orală de UDCA la șoareci cu cancer hepatic a scăzut semnificativ volumul tumoral și a îmbunătățit reacția imună antitumorală.  

Implicații clinice și posibile direcții terapeutice  

• Prin reducerea activității BAAT, se poate limita producția acizilor biliari conjugați, fapt care îmbunătățește răspunsul celulelor T în tumorile hepatice.  
• Suplimentarea cu UDCA (folosită deja pentru alte afecțiuni hepatice) poate fi testată ca adjuvant în schemele de imunoterapie la pacienții cu cancer hepatic.  
• Studiul sugerează că modularea microbiomului intestinal poate fi o abordare complementară, dat fiind că flora intestinală influențează tipurile și cantitatea de acizi biliari. Prin manipularea bacteriilor „bune” și „rele” se pot controla suplimentar nivelurile de acizi biliari.  
• În plus, strategii similare de reducere a acizilor biliari conjugați ar putea ajuta și în boli hepatice cronice sau obezitate.  

Concluzie

Acest studiu evidențiază rolul esențial al acizilor biliari în microambientul tumoral hepatic și arată că modificările fine ale acestora – fie prin reglarea BAAT, fie prin suplimentarea cu UDCA – pot potența eficacitatea imunoterapiei în cancerul hepatic. Prin înțelegerea mai bună a interacțiunii dintre acizii biliari și celulele T, se pot deschide noi căi terapeutice pentru pacienții cu cancer hepatic și, posibil, pentru alte afecțiuni cronice ale ficatului.