A fost descoperit un nou mecanism pentru combaterea celulelor canceroase rezistente la terapie

Studiul publicat în jurnalul Nature Communications analizează modul în care atenuarea semnalizării factorilor de creștere în stadiile incipiente ale morții celulare afectează compoziția membranară și sensibilizează celulele la peroxidare. Cercetarea se concentrează pe identificarea unui mecanism caspază-independent, prin care stresul citotoxic declanșează o schimbare metabolică ce favorizează acumularea de acizi grași polinesaturați (PUFA) în fosfolipide, în detrimentul sintezei de acizi grași saturați și mononesaturați (SFA și MUFA).

Mecanismele de bază

În condiții normale, semnalizarea prin receptorii de tip tirosină kinază (RTK) activează calea PI3K/Akt, care stimulează sinteza anabolică de lipide și susține supraviețuirea celulară. Această cale este esențială pentru producerea de fosfolipide cu acizi grași saturați și mononesaturați, care oferă stabilitate membranară. Studiul arată că, sub stres citotoxic, semnalizarea RTK este semnificativ redusă, ceea ce duce la scăderea formării de fosfoinositide și la inhibarea sintezei de acizi grași de novo.

Ca urmare, celulele se orientează spre incorporarea acizilor grași polinesaturați din surse exogene sau eliberați din rezervele interne, în special în fosfolipidele de tip fosfatidilcolină (PC). Această modificare crește proporția de PUFA în membranele celulare, în special în cele care conțin mai multe legături duble, ceea ce le face mult mai susceptibile la peroxidare sub condiții de stres oxidativ.

Adaptări metabolice și semnalizare perturbată

Studiul demonstrează că, în urma expunerii la diverse stresori citotoxici - precum agentul disruptiv valinomicina, inhibiția pan-kinazelor cu staurosporina, sau inducerea stresului endoplasmic prin thapsigargin - sinteza de acizi grași saturați și mononesaturați este redusă. Acest efect este mediat prin inhibarea enzimelor cheie precum acetil-CoA carboxilaza (ACC) și fatty acid synthase (FAS), prin mecanisme ce includ modificări post-translaționale (de exemplu, fosforilarea ACC de către AMPK) și scăderea expresiei genice.

În paralel, inhibarea sintezei de de novo determină o scădere a concurenței între acizii grași, favorizând astfel incorporarea PUFA în fosfolipide. Proteinele implicate în remodelarea membranară, precum LPLAT12/LPCAT3 și anumite izoenzime ACSL, contribuie la procesul de activare și incorporare a acizilor grași polinesaturați în structura fosfolipidică a membranelor.

Legătura cu peroxidarea și feroptoza

Modificarea compoziției lipidice a memranilor, prin creșterea proporției de PUFA, are consecințe funcționale majore. Fosfolipidele cu un conținut ridicat de PUFA sunt mult mai vulnerabile la peroxidare, proces care poate fi declanșat sub stres oxidativ. Studiul arată că această sensibilizare la peroxidare conduce la o creștere a susceptibilității celulare la tipuri de moarte celulară oxidativă, precum feroptoza.

Experimentările suplimentare au evidențiat că inhibarea biosintezei MUFA - prin suplimentarea cu acizi grași mononesaturați (de exemplu, 18:1) - poate contracara creșterea proporției de PUFA în fosfolipide, conferind astfel o protecție membranară și reducând peroxidarea. Această relație inversă între PUFA și MUFA în compoziția membranară este esențială pentru determinarea sensibilității celulare la peroxidare și, implicit, la feroptoză.

Implicarea semnalizării insulinice și a RTK

Proteomic, studiul relevă faptul că stresul citotoxic determină o atenuare a semnalizării prin RTK, cu scăderea expresiei receptorilor (cum ar fi IGF1R și FGFR1) și a componentelor cheie din calea PI3K/Akt. Această reducere a semnalizării afectează negativ activitatea transcripțională a factorului SREBP1, care reglează sinteza de lipide anabolice, inclusiv ACC, SCD1 și FAS.

Inhibiția semnalizării RTK nu numai că oprește sinteza de acizi grași saturați și mononesaturați, dar favorizează și creșterea proporției de PUFA în fosfolipide, ceea ce contribuie la sensibilizarea celulelor la peroxidare membranară și, în condiții de stres oxidativ, la inducerea moartei celulare prin feroptoză.

Concluzii

Studiul identifică un mecanism central prin care stresul citotoxic inițiază moartea celulară, independent de caspaze, prin modificarea compoziției lipidice a membranelor. Prin inhibarea semnalizării factorilor de creștere și a sintezei de acizi grași saturați și mononesaturați, celulele direcționează acizii grași polinesaturați spre incorporarea în fosfolipide, crescând astfel sensibilitatea la peroxidare și predispunând celulele la feroptoză.

Aceste descoperiri au implicații majore pentru înțelegerea modului în care celulele își reglează supraviețuirea și moartea sub stres, evidențiind rolul esențial al metabolismului lipidic și al semnalizării RTK/PI3K/Akt în menținerea homeostaziei membranare. În plus, studiul oferă o bază pentru dezvoltarea unor strategii terapeutice ce ar putea modula compoziția lipidică a celulelor, cu scopul de a controla sensibilitatea la peroxidare și de a influența rezultatul diferitelor tipuri de moarte celulară, inclusiv feroptoza.

În concluzie, aceste rezultate contribuie la înțelegerea complexă a interacțiunilor dintre semnalizarea celulară, metabolismul lipidic și mecanismele de moarte celulară, evidențiind cum o schimbare în compoziția fosfolipidică poate fi un factor determinant în sensibilizarea membranară la peroxidare și, prin urmare, la declanșarea programată a celulei.