„Inotand” in dezvoltarea de noi medicamente

O echipa de cercetatori de la Universitatea Vanderbilt a identificat noi compusi care ar putea oferi cai terapeutice pentru cancer si afectiuni ale oaselor, prin combinarea elementelor de chimie medicinala si biologia pestelui-zebra (un peste tropical de apa dulce, apartinand familiei ciprinidelor – n.t.) . Descoperirile, care au fost anuntate in ACS Chemical Biology, sustin ca pestele-zebra reprezinta o noua platforma pentru dezvoltarea medicamentelor.

In 2007, prof. dr. Charles Hong si colegii sai au descris utilizarea embrionilor de peste pentru a cauta compusi care interfereaza cu caile de semnalizare implicate in dezvoltarea timpurie – cai cunoscute pentru rolurile pe care le joaca intr-o varietate de stadii ale afectiunilor. Echipa de cercetatori a descoperit compusul dorsomorfina si a demonstrat ca acesta blocheaza semnalarea BMP (proteina morfogenetica a osului), corelata cu anemia, raspunsurile inflamatorii si afectiunile oaselor.

Totusi, in procesul de examinare a dorsomorfinei, cercetatorii au descoperit faptul ca aceasta a avut si alte efecte, deviante, neurmarite de studiul stiintific: a blocat, de asemenea, receptorul VEGF (factorul endotelial de crestere vasculara) si a intrerupt dezvoltarea vaselor de sange ale pestelui-zebra, un proces numit angiogeneza. „Efectele deviante contribuie la aparitia efectelor secundare si limiteaza potentialul terapeutic ale inhibitorilor de semnalizare din moleculele mici”, a declarat Hong, profesor asistent de Medicina si Farmacologie.

Pentru a gasi compusi care au inhibitori BMP mai selectivi (ce nu au efecte deviante), Hong si colegii sai au optat pentru utilizarea platformei de descoperire a medicamentelor cu ajutorul pestelui-zebra ca instrument de dezvoltare si optimizare a produselor farmaceutice. Prof. dr. Craig Lindsley, directorul Departamentului de Chimie Medicinala din cadrul Programului Vanderbilt de Dezvoltare a Medicamentelor, prof. dr. Corey Hopkins, director adjunct, si colegii lor au folosit „coloana” dorsomorfinei ca punct de plecare pentru a sintetiza mai multe analoguri diverse – compusi usor diferiti asemanatori dorsomorfinei. Ulterior, Hong si echipa sa au testat acesti compusi in privinta efectelor lor asupra dezvoltarii embrionice a pestelui-zebra.

„Am descoperit repede ca aceste doua efecte ale dorsomorfinei pot fi separate – unele analoguri afecteaza doar forma, in timp ce altele afecteaza angiogeneza”, a precizat Hong. Cercetatorii au caracterizat biochimic compusii ambelor tipuri si au gasit inhibitori BMP foarte selectivi si potenti, precum si inhibitori VEGF selectivi.

Embrionul pestelui-zebra, a spus Hong, poate fi utilizat cu succes la stabilirea selectivitatii unui compus pentru o anumita cale de semnalizare. Semnalele amestecate de la compusii care nu sunt selectivi (ating mai multe tinte) sunt toxice pentru embrion si, ca rezultat, acesta „stopeaza dezvoltarea”.

De exemplu, echipa a identificat un inhibitor VEGF care a depasit un altul deja existent, ce fusese dezvoltat pentru terapia cancerului (blocand angiogeneza, se intrerup „liniile de aprovizionare” pentru o tumoare aflata in crestere), insa a carui cercetare a fost oprita in timpul fazei a III-a a studiilor clinice. „Daca societatile farmaceutice ar fi testat acel compus la pestele-zebra, ar fi inteles repede ca nu era potent sau selectiv”, a precizat Hong. „Folosirea pestelui-zebra reprezinta o modalitate noua de a efectua un studiu in privinta relatiei structura – activitate, care examineaza o serie de compusi analogi, pentru a determina care este cel mai selectiv si mai potent”, a adaugat el.

In mod traditional, companiile farmaceutice fac acest tip de experimente in vitro, cu proteine sau cu celule izolate. Dar Hong subliniaza faptul ca experimentele in vitro scot la iveala numai ‚o dimensiune” a biologiei. Compusii care au o activitate ridicata in vitro dau gres deseori mai tarziu, din cauza ca au o selectivitate slaba sau pentru ca nu au proprietati chimice care sa ii transforme in medicamente viabile (nu sunt „biodisponibili”) .
„Pestele-zebra stabileste selectivitatea si biodisponibilitatea in acelasi timp”, sustine Hong. „Problemele care dureaza luni intregi cu o abordare traditionala, cu ajutorul pestelui-zebra se rezolva intr-o zi”, a precizat acesta. Deoarece inhitorii BMP si VEGF au potential terapeutic pentru o adevarata varietate de afectiuni, cercetatorii vor incepe sa testeze noile medicamentele pe cobai.

Hong i-a laudat pe sefii de la Vanderbilt pentru ca au pus la punct infrastructura de descoperire a noilor medicamente, care a facut posibila munca in aceasta echipa. „Faptul ca am avut impreuna, in aceeasi cladire, chimisti medicali si biologi experti in pestele-zebra, a dus la dezvoltarea activitatii noastre”, a declarat Hong. „Acest gen de colaborare nu ar fi posibila in majoritatea altor institutii”, a mentionat el.