Un nou model integrat accelerează descoperirea de medicamente pentru boala Alzheimer

Boala Alzheimer este cea mai frecventă formă de demență și rămâne o cauză principală de mortalitate la nivel mondial. Caracterizată printr-o serie de patologii complexe, inclusiv depunerea de beta-amiloid (Aβ), formarea de încurcături neurofibrilare (tauopatii), neuroinflamație și pierdere neuronală, Alzheimer prezintă provocări semnificative pentru dezvoltarea de terapii eficiente. În ciuda numeroaselor eforturi, multe dintre medicamentele candidate care au demonstrat eficacitate în modele celulare și animale au eșuat în studiile clinice umane.

Provocările modelelor actuale și necesitatea unor abordări noi

Unul dintre principalele obstacole în descoperirea de noi terapii pentru Alzheimer este lipsa unor modele preclinice care să reproducă fidel complexitatea bolii la om. Modelele animale, în special cele pe șoareci, nu reușesc să reproducă pe deplin patologiile umane, cum ar fi depunerea de Aβ și tauopatiile asociate. Aceasta ridică întrebări cu privire la relevanța acestor modele pentru studiile preclinice și la motivul pentru care multe medicamente nu reușesc să ofere beneficii clinice la pacienți, în ciuda rezultatelor promițătoare din laborator.

Dezvoltarea modelului „Alzheimer în eprubetă” și a platformei IPAA

Pentru a aborda aceste limitări, cercetătorii de la Mass General Brigham, în colaborare cu colegi de la Beth Israel Deaconess Medical Center, au dezvoltat un model tridimensional (3D) de cultură celulară umană, denumit „Alzheimer în eprubetă”. Acest model utilizează celule neuronale umane cultivate într-un gel, permițând reproducerea proceselor patologice care au loc în creierul uman pe parcursul a 10-13 ani, în doar șase săptămâni.

Pentru a evalua cât de bine acest model reflectă schimbările moleculare și funcționale observate în creierul pacienților cu Alzheimer, echipa a creat o platformă inovatoare de analiză integrativă a activității căilor (IPAA). Această platformă utilizează analize bioinformatice avansate pentru a compara datele de expresie genică din creierele umane post-mortem cu cele obținute din modelele celulare 3D, identificând căile de semnalizare comune și disfuncționale în ambele sisteme.

Identificarea căilor de semnalizare disfuncționale și a țintelor terapeutice

Prin intermediul platformei IPAA, cercetătorii au identificat 83 de căi de semnalizare disfuncționale comune între creierele pacienților cu Alzheimer și modelele celulare 3D. Dintre acestea, calea p38 MAPK a fost cea mai suprareglată. Niveluri crescute de p38 MAPK activ au fost observate atât în modelele celulare, cât și în creierele umane și în modele animale 5XFAD, fiind localizate în special la nivelul terminațiilor nervoase deteriorate (neurite distrofice presinaptice).

Analizele fosfoproteomice au confirmat creșterea fosforilării substraturilor p38 MAPK, sugerând o activare amplificată a acestei căi. S-a constatat că activarea avalanșă a kinazei 2 activate de MAPK (MK2), un substrat direct al p38 MAPK, joacă un rol crucial în patologia tau mediată de Aβ42 și p38 MAPK.

Intervenții terapeutice și reducerea patologiei Alzheimer

În continuare, cercetătorii au testat eficacitatea inhibitorilor selectivi ai axei p38 MAPK-MK2 în modelele celulare 3D. Tratamentul cu acești inhibitori a condus la o reducere semnificativă a patologiei tau induse de Aβ42 și a pierderii neuronale. Aceste rezultate sugerează că țintirea terapeutică a axei p38 MAPK-MK2 poate fi o strategie promițătoare pentru intervențiile terapeutice în Alzheimer.

Un aspect notabil este faptul că unul dintre inhibitorii p38 MAPK utilizați, deși nu a fost încă testat la pacienții cu Alzheimer, s-a dovedit a fi extrem de eficient în reducerea patologiei în modelul „Alzheimer în eprubetă”, subliniind potențialul său pentru viitoare studii clinice.

Importanța platformei IPAA în descoperirea de medicamente

Platforma IPAA oferă un instrument puternic pentru prioritizarea modelelor și a țintelor terapeutice, permițând integrarea datelor umane cu cele obținute din modele celulare. Prin identificarea căilor de semnalizare disfuncționale comune și validarea țintelor terapeutice cu încredere ridicată, IPAA poate accelera descoperirea de medicamente și poate reduce riscul eșecurilor în studiile clinice.

De asemenea, combinația dintre platforma IPAA și modelul „Alzheimer în eprubetă” permite testarea rapidă și eficientă a mai multor medicamente simultan. Până în prezent, cercetătorii au testat sute de medicamente aprobate și produse naturale, pregătind terenul pentru viitoare studii clinice.

Concluzii și perspective viitoare

Acest studiu demonstrează că modelul „Alzheimer în eprubetă”, combinat cu platforma IPAA, reprezintă o abordare promițătoare pentru înțelegerea complexității bolii Alzheimer și pentru descoperirea de noi terapii. Prin recapitarea fidelă a patologiilor umane și prin identificarea țintelor terapeutice relevante, această strategie poate contribui semnificativ la dezvoltarea de tratamente eficiente pentru Alzheimer.

Descoperirile subliniază importanța abordărilor integrate care iau în considerare rețelele de căi de semnalizare, mai degrabă decât concentrarea pe gene individuale. În plus, acestea deschid calea pentru utilizarea inhibitorilor p38 MAPK-MK2 în studiile clinice și pentru explorarea altor căi de semnalizare identificate prin platforma IPAA.

Prin depășirea limitărilor modelelor preclinice tradiționale și prin oferirea unui sistem care reflectă cu acuratețe complexitatea bolii la om, cercetătorii fac pași importanți către găsirea de medicamente mai bune și aducerea lor mai rapidă la pacienți.

sursa: News Medical