Tuberculoza - vaccinuri și tratamente în prezent și directii viitoare [revizuire 2025]

Un studiu publicat în Molecular Biomedicine pe 22 ianuarie 2025 și-a propus să revizuiască progresele și provocările în dezvoltarea vaccinurilor și a medicamentelor terapeutice pentru tuberculoză.

Tuberculoza (TB) rămâne o cauză principală a mortalității legate de boli infecțioase la nivel global. Conform Raportului Global 2023 al Organizației Mondiale a Sănătății, s-au înregistrat aproximativ 1,3 milioane de decese din cauza TB în 2022. Peste 10 milioane de noi cazuri de TB activ sunt raportate anual, evidențiind provocările semnificative de sănătate publică, iar țările cu o povară mare, precum China, continuă să înregistreze prevalență largă și apariția tulpinilor rezistente la medicamente ale Mycobacterium tuberculosis (MTB).

Vaccinarea s-a dovedit a fi una dintre cele mai rentabile strategii de sănătate publică, jucând un rol crucial în atingerea obiectivului Organizației Mondiale a Sănătății (OMS) de eliminare a TB până în 2035. În prezent, vaccinul Bacille Calmette-Guérin (BCG) este singurul vaccin aprobat pentru prevenirea TB. Deși BCG a redus eficient TB severă la sugari și copii, eficacitatea sa limitată în prevenirea TB pulmonară la adulți și ineficacitatea sa împotriva infecției latente sau primare de TB subliniază necesitatea urgentă a unor vaccinuri mai eficiente.

Mulți noi candidați de vaccin TB se află în diferite etape ale studiilor clinice, iar obiectivul principal este înlocuirea vaccinului BCG sau îmbunătățirea eficacității acestuia printr-o strategie de imunizare primară-boost. Progresele recente în bioinformatică și inteligența artificială (IA) au contribuit semnificativ la domeniu, în special în identificarea de noi antigene MTB și ținte de vaccinuri. IA a revoluționat descoperirea antigenilor prin analiza unor seturi mari de date pentru a prezice antigenele potențiale, a modela structuri de proteine și a optimiza designul vaccinurilor. De asemenea, ajută la dezvoltarea vaccinurilor personalizate prin analiza profilurilor genetice și imunologice individuale, contribuind în mod direct la dezvoltarea unor strategii mai bine direcționate pentru prevenirea și tratamentul TB.

Gestionarea TB este esențială pentru reducerea răspândirii acestei boli pervazive. Cu toate acestea, progresele terapeutice sunt împiedicate de diverse provocări. Medicamentele de primă linie, cum ar fi izoniazida, rifamicinele, pirazinamida și etambutolul, rămân fundamentul tratamentului pentru TB non-rezistent la medicamente. Medicamentele de linie a doua, cum ar fi levofloxacina, moxifloxacina, bedaquilina (BDQ) și delamanida (DLM), sunt esențiale în tratamentele MDR-TB. Deși BDQ și DLM oferă speranță pentru tratamentul MDR-TB, provocările precum eșecurile diagnostice, regimurile de tratament prelungite și efectele secundare continuă să obstrucționeze progresul. Cercetările în desfășurare și noile strategii sunt necesare pentru a îmbunătăți eficacitatea tratamentelor existente și pentru a îmbunătăți rezultatele pacientului.

Această revizuire își propune să ofere o imagine de ansamblu cuprinzătoare a stadiului actual al dezvoltării vaccinurilor și medicamentelor anti-TB, examinând progresele recente și cercetările în curs, evidențiind potențialul unor strategii noi care pot transforma prevenirea și tratamentul TB. În cele din urmă, acest demers urmărește să contribuie la eforturile globale de a pune capăt epidemiei de TB.

Selecția antigenelor pentru vaccinurile împotriva tuberculozei

Selecția antigenelor este un pas esențial în dezvoltarea vaccinurilor eficiente împotriva tuberculozei, implicând identificarea componentelor care pot induce un răspuns imun protectiv. Progresele în bioinformatică și inteligență artificială (IA) au îmbunătățit semnificativ acest proces.

Categorii de antigene pentru TB

Antigenele MTB pot fi clasificate în mai multe categorii:

• Antigenele peretelui celular și capsulare – includ glicolipide și glicoproteine esențiale pentru activarea imunității.
• Antigenele secretate – cum sunt Ag85A/B și ESAT-6, utilizate pentru vaccinuri subunitare datorită imunogenității și ușurinței de producție.
• Antigenele din faza de dormanță – de exemplu HspX, care sunt promițătoare pentru vaccinurile care vizează infecția latentă.
• Antigenele din faza de resuscitare – cum ar fi RpfB, care sunt implicate în reactivația MTB.
• Antigenele din regiunile de diferență ale BCG – care lipsesc din tulpinile BCG, dar sunt esențiale pentru patogenitate.

Rolul bioinformaticii și IA

Bioinformatica ajută la gestionarea și analiza datelor genomice ale MTB, fiind esențială pentru prezicerea epitopurilor antigenice și interacțiunilor structurale dintre antigene și sistemul imunitar. IA accelerează acest proces prin algoritmi de învățare automată, identificând tipare asociate cu răspunsuri imune eficiente. AlphaFold 2 și 3 sunt instrumente folosite pentru predicția precisă a structurii proteinelor, iar simulările dinamice ajută la înțelegerea interacțiunilor antigen-receptor.

Utilizarea în vaccinuri

În studiile noastre, am folosit baze de date și instrumente bioinformatice pentru a selecta antigene cu potențial ridicat pentru vaccinuri, evaluându-le imunogenitatea și antigenicitatea prin serverele VaxiJen v2.0 și IEDB, și am realizat predicții detaliate ale structurii proteinelor utilizând AlphaFold și simulări de imunitate prin C-ImmSim. Aceste metode sunt esențiale pentru dezvoltarea unor vaccinuri mai eficiente împotriva tuberculozei.

Antigene cheie în evaluare:

• EsxA și EsxB
  Aceste proteine sunt codificate de regiunea RD-1 a Mycobacterium tuberculosis (MTB) și sunt secretate prin sistemul ESX-1. Ele joacă un rol important în virulența MTB, în răspunsurile imunitare și în dezvoltarea vaccinurilor. EsxA și EsxB sunt foarte imunogene, inducând răspunsuri puternice de tip T și producția de IFN-γ. Aceste proteine sunt incluse în vaccinuri precum AEC/BC02, GamTBvac și MVATG18598.

• TB10.4 (esxH, cfp7, Rv0288)
  Este un antigen secretat din Mycobacterium bovis care induce răspunsuri ale celulelor T CD4+ și limfocite T citotoxice. Activând celulele B pentru a produce anticorpi, TB10.4 este mai recunoscut imunologic decât ESAT-6 și este utilizat în vaccinuri precum TB/FLU-05E și MVATG18598.

• EsxV (Rv3619c) și EsxW (Rv3620c)
  Ambele proteine fac parte din familia ESAT-6 și sunt implicate în inducerea răspunsurilor imune de tip Th1, inclusiv producția de IFN-γ. EsxV induce anticorpi IgG specifici și este inclus în vaccinul ID93+GLA-SA, în timp ce EsxW promovează răspunsuri imune protectoare, având potențial pentru dezvoltarea vaccinurilor împotriva MTB.

• Ag85A (fbpA, mpt44, Rv3804c)
  Face parte din complexul Ag85, care joacă un rol important în formarea peretelui celular al MTB și în formarea lipidelor. Ag85A este extrem de imunogen și induce un răspuns de tip Th1, inclusiv producția de IFN-γ. Acesta este utilizat în vaccinuri precum GamTBvac și MVA85A.

• Ag85B (fbpB, mpt59, Rv1886c)
  Similar cu Ag85A, Ag85B este implicat în sinteza peretelui celular și induce răspunsuri imune umorale și celulare. Activează celulele B și sporește producția de citokine de tip Th1, cum ar fi IFN-γ. Este prezent în vaccinuri precum AEC/BC02, H56:IC31 și MVATG18598.

• PPE18 (mtb39a, Rv1196)
  Este un membru al familiei proteinei PE/PPE, implicat în evaziunea imunitară, influențând secreția de citokine și inhibând prezentarea antigenului. PPE18 suprimă răspunsurile de tip Th1 și este considerat un candidat antigen pentru vaccinuri precum M72/AS01E.

• Rv1813c
  Este un antigen de latență reglat de factorii MprA și DosR. Acesta influențează metabolismul celulelor gazdă prin creșterea producției de ATP și prin reducerea speciilor reactive de oxigen. Rv1813c induce răspunsuri puternice de celule T CD4+ și este folosit în vaccinuri precum ID93+GLA-SE și MVATG18598.

• PepA (mtb32a, Rv0125)
  Identificat ca o potențială serin protează, PepA este considerat o proteină secretorie. Induce proliferarea PBMC și secreția de IFN-γ, activând răspunsurile imune umorale. Într-un model de maimuță, a fost observat că răspunsul anticorpilor IgG specifici PepA este mai mare în cazurile de infecție latentă decât în cele active, sugerând un rol protector împotriva TB. Este inclus în vaccinuri precum M72/AS01E.

• Rv2626c (hrp1)
  Este o proteină hipoxia-responsivă care joacă un rol crucial în răspunsul la stres al MTB. Rv2626c induce citokine de tip Th1, cum ar fi IFN-γ și TNF-α, și este inclus în vaccinuri precum MVATG1859. Este capabil să activeze semnalizarea NF-κB și să promoveze producția de NO în macrofage.

• Rv2031c (HspX, Hsp16.3, acr)
  Cunoscută ca Proteină de Șoc Termic X (HspX), este o proteină implicată în menținerea stării de latență a MTB sub condiții hipoxice. Rv2031c induce atât răspunsuri imune umorale cât și celulare, având efecte protective împotriva infecției cu MTB. Este inclus în vaccinuri precum TB/FLU-05E și are potențial de a fi un biomarker pentru diagnosticarea TB.

Fiecare dintre aceste antigene este studiat pentru potențialul său în dezvoltarea vaccinurilor împotriva tuberculozei, iar unii dintre ei sunt deja incluși în vaccinuri promițătoare aflate în cercetare.

Vaccinuri pentru tuberculoză în faza de testare

Vaccinuri preclinice

• Vaccinuri vii atenuate

  Aceste vaccinuri sunt promițătoare datorită capacității lor de a imita infecția naturală și de a induce răspunsuri imune puternice.

  • MTBΔsigH: O tulpină atenuată a MTB, care induce răspunsuri T CD4+ și CD8+ și reduce încărcătura bacteriană în plămâni și leziunile patologice.
  • MTBΔlpqS: O tulpină mutantă care stimulează secreția de IFN-γ și protejează superior comparativ cu BCG, reducând leziunile pulmonare.
  • M. paragordonae (Mpg): O bacterie cu temperatură sensibilă care induce răspunsuri T de tip Th1 și răspunsuri de limfocite T citotoxice (CTL).

• Vaccinuri cu vectori virali

  Aceste vaccinuri folosesc viruși pentru a transporta antigene MTB și a stimula răspunsuri imune puternice.

  • LV::li-HAEPA: Un vaccin lentiviral care include antigene precum EsxH și EsxA, ce induc răspunsuri T CD4+ și CD8+ specifice antigenului.
  • SeV85AB: Un vector viral care include antigenele Ag85A și Ag85B, ce induc celule T CD4+ și CD8+ și memoria TRM.
  • SeV986A: Un alt vaccin viral care include antigene MTB, ce oferă protecție crescută în modelele de infecție acută și latentă.

• Vaccinuri BCG recombinante

  Aceste vaccinuri sunt proiectate pentru a îmbunătăți eficiența BCG.

  • rBCG::XB: Un vaccin recombinant care stimulează secreția de citokine de tip Th1 și anticorpi IgG1 și IgG2a.
  • BCG::ESX-1Mmar: O tulpină de BCG cu o regiune ESX-1 de M. marinum, ce induce răspunsuri T multifunctionale și activarea inflamozomului.
  • BCGΔBCG1419c: O tulpină de BCG cu o deleție care reduce secreția de TNF-α și IL-17, oferind protecție îmbunătățită comparativ cu BCG.

• Vaccinuri subunitare

  Aceste vaccinuri conțin antigene MTB purificate și au fost studiate pentru eficiența lor în modelele preclinice.

  • CysVac2/Advax: Un vaccin pe bază de proteine fuzionate, care induce răspunsuri Th1 și secreție de citokine.
  • LT70: Un vaccin pe bază de peptide care combină antigene din ESAT-6 și Ag85B, și induce răspunsuri puternice de IFN-γ.
  • CFMO-DMT: Un vaccin pe bază de proteine fuzionate care induce răspunsuri Th1 și anticorpi IgG.
  • H64/H74/H107: Vaccinuri care combină multiple antigene MTB și stimulează răspunsuri de celule T CD4+ și Th1.
  • MEV: MP3RT: Un vaccin multi-epitope dezvoltat prin tehnici de vaccinologie inversă, care induce răspunsuri de tip Th1.

• Vaccinuri ADN

  DNA-hsp65: Un vaccin ADN care exprimă proteina de șoc termic hsp65 din M. leprae, ce induce răspunsuri de celule T CD4+ și CD8+.

• Vaccinuri mRNA

  Tehnologia vaccinurilor mRNA a fost folosită pentru dezvoltarea vaccinurilor pentru TB.

  • BNT164a1 și BNT164b1: Vaccinuri mRNA care sunt în faza I a studiilor clinice, cu scopul de a evalua siguranța și imunogenitatea lor.

Vaccinuri în studiile clinice

Pe măsură ce înțelegerea asupra sistemului genetic al Mycobacterium tuberculosis (MTB), proteomicii și mecanismelor imune se adâncește, apar noi oportunități pentru dezvoltarea unor vaccinuri TB mai sigure și mai eficiente. O strategie cuprinzătoare de vaccinuri TB ar trebui să acopere trei obiective cheie: prevenirea infecției primare și a bolii ulterioare, prevenirea reactivației infecției latente și utilizarea ca adjuvant imunologic în tratamentele standard pentru TB, accelerând recuperarea pacienților.

Vaccinuri inactivate

Vaccinurile inactivate sunt o abordare convențională pentru prevenirea și tratarea TB. Aceste vaccinuri sunt produse prin inactivarea MTB prin metode fizice sau chimice, eliminându-i patogenitatea, dar păstrând proprietățile imunologice esențiale. Aceste vaccinuri utilizează fie întregul MTB, fie componentele sale lizați pentru a stimula răspunsuri imune împotriva mai multor antigene MTB. Vaccinurile inactivate sunt cunoscute pentru profilul lor de siguranță ridicat, deși imunogenitatea lor poate fi mai scăzută decât a vaccinurilor vii atenuate, precum BCG. În prezent, câteva vaccinuri inactivate, cum ar fi MIP, SRL172, DAR-901, RUTI și Vaccae, sunt în stadiul studiilor clinice, oferind perspective promițătoare pentru controlul TB.

• MIP: Mycobacterium indicus pranii (MIP) este un vaccin pe bază de Mycobacterium W, dezvoltat inițial pentru tratamentul leprei, dar care a arătat potențial în prevenirea TB. MIP activează răspunsuri imune de tip Th1 și Th17 și a demonstrat protecție semnificativă în modelele preclinice murine.

• SRL172: Este un vaccin inactivat pe bază de mycobacterii netuberculoase (NTM), care a arătat un profil favorabil de siguranță și imunogenicitate în studiile clinice. A demonstrat protecție suplimentară împotriva TB în populațiile infectate cu HIV.

• DAR-901: Un vaccin pe bază de NTM inactivat, folosit ca un supliment al vaccinului BCG pentru prevenirea TB. A demonstrat siguranță și imunogenicitate în studiile clinice, deși eficiența sa în prevenirea TB necesită validare suplimentară în studiile clinice de fază III.

• RUTI: Un vaccin terapeutic compus din MTB detoxifiat și fragmentat, administrat printr-un sistem lipozomal. A demonstrat reducerea încărcăturii bacteriene și a infiltratului granulomatos în modelele de infectare cu MTB.

• Mycobacterium vaccae: Un mycobacteriu netuberculos rapid de creștere, care a stimulat răspunsuri imune de tip Th1 și a arătat potențial în protecția împotriva TB la pacienții infectați cu HIV.

Vaccinuri cu virus viu atenuat

Vaccinurile cu virus viu atenuat utilizează patogeni care au suferit modificări pentru a reduce virulența, dar care păstrează capacitatea de a activa răspunsurile imune, simulând infecția naturală. Aceste vaccinuri sunt de obicei administrate în doze unice sau duble și oferă o protecție pe termen lung.

• MTBVAC: Este un vaccin viu atenuat bazat pe MTB, care a demonstrat o protecție semnificativă față de BCG în modelele animale, inclusiv la maimuțele Rhesus. MTBVAC este vizat pentru vaccinarea neonatală și este considerat și ca un booster pentru adolescenți și adulți. În prezent, se află în studiile clinice de fază III pentru evaluarea siguranței și imunogenității.

• BCG (Revaccinare): Vaccinul BCG este utilizat pe scară largă pentru prevenirea TB în copilărie, demonstrând o protecție semnificativă în prevenirea formelor grave de TB la copii. Revaccinarea cu BCG ar putea optimiza strategia de vaccinare, mai ales la adolescenți.

Vaccinuri recombinante BCG

Vaccinurile BCG recombinate au fost dezvoltate pentru a îmbunătăți eficacitatea protecției oferite de BCG, care este ineficientă în populațiile adulte. Aceste vaccinuri sunt create prin modificarea genetică a BCG, adăugând gene exogene pentru a stimula un răspuns imunitar mai puternic.

• VPM1002: Un vaccin recombinant BCG, care a demonstrat capacitatea de a activa celulele T CD4+ și CD8+ și inducerea răspunsurilor imune de tip Th1 și Th17. Studiile clinice de fază II au arătat un profil de siguranță favorabil și o imunogenitate semnificativă.

Vaccinuri subunitare

Vaccinurile subunitare utilizează componente antigenice purificate din MTB, cum ar fi proteinele, polisaharidele sau peptidele. Aceste vaccinuri sunt adesea mai sigure și au un risc mai scăzut de efecte adverse comparativ cu vaccinurile întregi, dar pot necesita adjuvanți pentru a spori eficacitatea.

• M72/AS01E: Un vaccin subunitar care combină proteinele MTB39a și MTB32a cu adjuvantul AS01E. A demonstrat un nivel de protecție de 54% împotriva infecției active cu TB și a fost promițător în prevenirea progresiei de la infecția latentă la TB activă.

• GamTBvac: Un vaccin pe bază de antigene Ag85A, ESAT6 și CFP10, legate de nanoparticule de dextran, care a demonstrat o imunogenitate semnificativă și protecție împotriva tulpinii H37Rv de MTB.

• H56:IC31: Un vaccin subunitar care combină proteinele H56 cu adjuvantul IC31, demonstrând răspunsuri imune de tip CD4+ T cell și o protecție semnificativă în studiile clinice.

• H4:IC31: Similar cu H56, acest vaccin combină antigenele Ag85B și TB10.4, fiind studiat ca booster pentru BCG.

• ID93 + GLA-SE: Un vaccin subunitar care combină patru antigene MTB cu adjuvantul GLA-SE, demonstrând o scădere semnificativă a încărcăturii bacteriene în modelele animale.

Vaccinuri cu vector viral

Vaccinurile cu vector viral utilizează viruși ca vectori pentru a livra antigene MTB și a stimula un răspuns imunitar puternic.

• MVA85A (AERAS-485): Un vaccin viral bazat pe virusul vaccinia Ankara modificat, exprimând antigenul Ag85A. Studiile clinice au arătat o imunogenitate bună, inducând răspunsuri CD4+ T celule durabile.

• ChAdOx1.85A: Un vaccin bazat pe un adenovirus de cimpanzeu care exprimă Ag85A, cu rezultate promițătoare în studiile clinice.

Vaccinuri ARN mesager

Tehnologia vaccinurilor ARN mesager a revoluționat dezvoltarea vaccinurilor, iar în domeniul TB, două vaccinuri ARN mesager (BNT164a1 și BNT164b1) sunt în faza I de studii clinice. Aceste vaccinuri utilizează ARN mesager pentru a produce proteine antigene MTB în organismul uman, stimulând un răspuns imunitar puternic și asigurând protecție.

Dezvoltarea medicamentelor pentru tuberculoză

Medicamente de primă linie pentru TB:

• Izoniazida (INH): Pro-medicament activat de catalaza-peroxidaza MTB, care inhibă sinteza proteică în MTB. Rezistența se dezvoltă din cauza mutațiilor în gena Inhibin Subunit Alpha.
• Rifampicina (RIF): Inhibă sinteza proteică prin legarea de ARN polimeraza, iar mutațiile în gena rpoB duc la rezistență.
• Etambutol (EMB): Acționează prin inhibarea sintezei peretelui celular al MTB prin interferența cu polimerizarea arabinogalactanului.
• Pirazinamida (PZA): Convertește-se în acid pirazinoic în MTB, acționând asupra bacteriilor din macrofage în primele 2 luni de tratament.

Tratament pentru infecția latentă cu tuberculoză (LTBI)

• Tratament cu rifapentină și rifampicină timp de 3–4 luni sau monoterapie cu izoniazidă timp de 6–9 luni.
• Se pot adăuga pirazinamidă și etambutol în tratament.

Tuberculoza rezistentă la medicamente: MDR-TB și XDR-TB

• MDR-TB și XDR-TB sunt tratate cu medicamente de linie a doua, cum ar fi delamanid (DLM), bedaquilina (BDQ) și pretomanid (PTM).
• Aceste medicamente sunt în diverse faze ale studiilor clinice și prezintă un potențial semnificativ în tratamentele MDR-TB.

Proprietăți și mecanisme de acțiune ale medicamentelor anti-TB de linie a doua:

• Bedaquilina (BDQ): Inhibă sinteza ATP în MTB, fiind eficientă atât în bacteriile MTB care se divid activ, cât și în LTBI.
• Delamanid (DLM) și Pretomanid (PTM): Fac parte din familia nitroimidazolilor, acționând prin interferența cu sinteza acidului micolic și respirația celulară.

Terapia ghidată de gazdă (HDT)

HDT este o abordare emergentă pentru tratarea tuberculozei, care se concentrează pe modularea răspunsului imunitar al gazdei pentru a îmbunătăți eficiența tratamentului anti-TB și pentru a reduce inflamația și deteriorarea țesuturilor. Prin HDT se vizează factori de gazdă care permit MTB să persiste în organism și care contribuie la patogenitatea bolii. Acest tip de terapie poate reduce timpul de tratament și riscurile de dezvoltare a TB rezistente la medicamente.

Adjuvanți în terapia ghidată de gazdă (HDT)

HDT utilizează adjuvanți care ajută la reglarea răspunsului imunitar al gazdei și îmbunătățirea activității antimicrobiene, minimizând expunerea la medicamentele anti-TB și prevenind dezvoltarea rezistenței la medicamente. Acesta contribuie la echilibrarea reacțiilor imune pentru a sprijini combaterea infecției MTB.

Provocări și direcții viitoare în dezvoltarea vaccinurilor și tratamentelor pentru tuberculoză (TB)

Dezvoltarea vaccinurilor eficiente pentru TB se confruntă cu multiple provocări, dar și cu perspective promițătoare pentru viitor. În această secțiune, vom explora complexitățile și potențialele căi de a depăși aceste obstacole, oferind informații despre stadiul actual al cercetării vaccinurilor pentru TB.

Depășirea diversității antigenice și a mecanismelor de evaziune imunitară

Unul dintre principalele obstacole în dezvoltarea vaccinurilor pentru TB este diversitatea antigenelor exprimate de MTB în diferite etape ale infecției și progresiei bolii. Această variație antigenică face dificilă identificarea unui singur antigen sau a unei combinații de antigeni care să ofere protecție completă împotriva tuturor formelor de TB. Mai mult, MTB a evoluat mecanisme sofisticate de evaziune imunitară care permit supraviețuirea în gazdă, chiar și în prezența unui răspuns imunitar puternic.

Pentru a aborda aceste probleme, eforturile viitoare în dezvoltarea vaccinurilor ar trebui să se concentreze pe:

• Identificarea și vizarea antigenelor conservate esențiale pentru supraviețuirea MTB.
• Dezvoltarea vaccinurilor multi-antigen pentru a induce imunitate largă împotriva diferitelor etape ale ciclului de viață al MTB.
• Investigarea de adjuvanți și sisteme de livrare care să îmbunătățească imunitatea antigenilor selectați.
• Explorarea strategiilor de neutralizare a mecanismelor de evaziune imunitară ale MTB.

Îmbunătățirea eficacității vaccinurilor în populații diverse

O altă mare provocare în dezvoltarea vaccinurilor pentru TB este asigurarea eficacității acestora în diverse populații cu fundaluri genetice variate și condiții imunitare preexistente. Vaccinul BCG, utilizat pe scară largă, prezintă o eficacitate variabilă în diferite regiuni geografice, subliniind necesitatea unor strategii de vaccinare îmbunătățite care să asigure protecție consistentă la nivel global.

Pentru a depăși aceste provocări, cercetările viitoare ar trebui să se concentreze pe:

• Realizarea de studii clinice de amploare în populații diverse pentru a evalua eficacitatea vaccinului în funcție de fundalul genetic și condițiile de mediu.
• Dezvoltarea unor strategii personalizate de vaccinare care să țină cont de factori genetici și de mediu individuali.
• Investigarea impactului co-infecțiilor și al stării nutriționale asupra eficacității vaccinului.
• Implementarea unor programe de supraveghere post-vaccinare pentru a monitoriza eficiența pe termen lung și pentru a identifica posibilele factori care influențează performanța vaccinului.
• Proiectarea vaccinurilor vizând grupuri populaționale specifice, în funcție de stadiul infecției cu MTB (LTBI, ATB, TB subclinic, sau neinfectați).

Avansarea platformelor de vaccinuri inovative și a sistemelor de livrare

Mai multe platforme de vaccinuri sunt explorate pentru prevenirea TB, inclusiv vaccinuri subunitare, vaccinuri cu vectori virali și vaccinuri ARNm. Fiecare dintre aceste platforme prezintă avantaje și provocări unice în ceea ce privește eficacitatea, siguranța și implementarea practică.

Pentru a avansa dezvoltarea vaccinurilor pentru TB, cercetătorii ar trebui să se concentreze pe:

• Optimizarea tehnologiei vaccinurilor ARNm pentru TB, construind pe succesul vaccinurilor ARNm pentru COVID-19.
• Îmbunătățirea formulărilor de vaccinuri subunitare prin dezvoltarea de adjuvanți și sisteme de livrare inovative.
• Rafinarea vaccinurilor cu vectori virali prin optimizarea expresiei antigenilor și selecția celor mai potrivite vectori virali.
• Investigarea unor rute inovative de administrare, precum administrarea mucosală sau intradermică, pentru a spori eficacitatea vaccinului.
• Dezvoltarea formulărilor termo-stabile, care nu necesită lanț frigorific, îmbunătățind accesibilitatea și implementarea vaccinurilor în regiunile cu resurse limitate.

Abordarea costului și accesibilității vaccinurilor și medicamentelor pentru TB

Asigurarea accesibilității și a prețului accesibil pentru vaccinuri și medicamentele anti-TB este crucială pentru controlul global al epidemiei de TB, în special în regiunile cu un mare impact și în cele cu resurse limitate. Câteva strategii cheie pentru abordarea acestei probleme includ:

• Strategii de producție cost-eficiente pentru reducerea costurilor de producție a vaccinurilor și medicamentelor.
• Dezvoltarea formulărilor termo-stabile pentru a reduce costurile logistice și a spori distribuția vaccinurilor.
• Mecanisme inovative de finanțare și stimulente pentru a sprijini cercetarea și dezvoltarea de medicamente și vaccinuri anti-TB.
• Suportul reglementar și colaborarea globală pentru accelerarea procesului de aprobare și distribuire a medicamentelor și vaccinurilor anti-TB.
• Capacitatea de producție locală în țările cu un mare impact al TB pentru a reduce dependența de importuri și a asigura sustenabilitatea lanțurilor de aprovizionare.

Abordarea mecanismelor de rezistență la medicamente ale celulelor persistente de Mycobacterium tuberculosis

MTB adoptă multe mecanisme de supraviețuire atunci când este expus la medicamente anti-TB, inclusiv rezistența genotipurică și rezistența fenotipurică la medicamente. Rezistența genotipurică este cauzată de mutații în genele specifice medicamentului, iar rezistența fenotipurică, inclusiv persistența antibiotică și toleranța, nu este legată de modificări genetice.

Există aproximativ 0,01–1% dintre bacteriile dintr-o populație heterogenă care supraviețuiesc tratamentului cu antibiotice și sunt denumite "persistere antibiotice". Aceste celule persistențe devin active atunci când tratamentul cu antibiotice este întrerupt, ducând la recidiva TB. Înțelegerea caracteristicilor și mecanismelor de formare a celulelor persistente este esențială pentru crearea unor metode de tratament mai eficiente pentru TB persistentă.

Direcții viitoare pentru cercetarea vaccinurilor și tratamentelor TB

Pe măsură ce progresăm în lupta împotriva TB, strategiile inovative sunt esențiale pentru a depăși provocările ridicate de această boală. Direcțiile viitoare de cercetare în vaccinurile și terapeuticele pentru TB se concentrează pe mai multe domenii cheie: utilizarea strategiilor de combinație pentru creșterea eficacității, explorarea de noi ținte de medicamente pentru a contracara rezistența și aplicarea medicinei personalizate pentru a adapta tratamentele la profilurile individuale ale pacienților. Aceste abordări au ca scop nu doar îmbunătățirea rezultatelor tratamentului curent, ci și rezolvarea unor provocări precum TB rezistentă la medicamente și infecțiile latente. Prin integrarea cercetărilor avansate în știință și tehnologie, inclusiv bioinformaticii și AI, cercetătorii pavează drumul pentru intervenții TB mai eficiente și personalizate.

Strategii de combinație

Strategiile de combinație joacă un rol important în cercetarea vaccinurilor și medicamentelor pentru TB. Această abordare presupune utilizarea diferitelor candidaturi de vaccinuri, medicamente sau metode terapeutice împreună pentru a spori eficacitatea și a aborda problemele legate de rezistență.

• Combinarea vaccinurilor: Strategiile de combinație vizează creșterea răspunsurilor imunitare prin utilizarea diferitelor vaccinuri în combinație. De exemplu, vaccinarea BCG poate fi utilizată ca imunizare primară împreună cu un vaccin subunitar pentru a maximiza răspunsurile imunitare.
• Combinarea medicamentelor: În cercetarea tratamentelor, combinarea medicamentelor este o metodă comună pentru a îmbunătăți rezultatele tratamentului și a reduce dezvoltarea rezistenței. Folosind medicamente anti-TB care vizează diferite etape ale ciclului de viață al MTB, eficiența tratamentului poate fi sporită.

Dezvoltarea de compuși anti-TB care vizează noi căi ale MTB

Medicamentele anti-TB dezvoltate anterior sunt eficiente împotriva MTB care crește activ, dar necesită o durată lungă de tratament și pot fi toxice pentru gazdă. De asemenea, medicamentele clinice utilizate vizează ținte deja cunoscute ale MTB, pentru care bacteriile au dezvoltat rezistență. Există o nevoie urgentă de medicamente care să vizeze noi căi celulare ale MTB care nu au fost vizate până acum. Cercetările recente s-au concentrat pe anhidrazele carbonice (CAs) esențiale pentru supraviețuirea MTB, iar studiile in vitro și in vivo sugerează că acestea sunt ținte viabile pentru dezvoltarea de noi medicamente anti-TB.

Îmbunătățirea terapiei adjuvante (HDT)

În ciuda existenței mai multor medicamente anti-TB și terapii adjuvante pentru gazdă (HDT), există încă provocări semnificative în tratamentul TB rezistentă la medicamente (DR-TB) și al infecțiilor latente. Multe dintre tratamentele disponibile sunt ineficiente din cauza rezistenței MTB și a dificultății de a respecta regimurile de tratament. Terapia adjuvantă are un rol important în îmbunătățirea răspunsului imunitar al gazdei pentru a inhiba creșterea bacteriilor. Cu toate acestea, cercetările în domeniu sunt limitate și există o nevoie de studii suplimentare pentru a descoperi mai mulți modulatori imunologici și pentru a clarifica mecanismele de interacțiune cu medicamentele anti-TB.

Medicina personalizată pentru tratamentul și prevenirea TB

Medicina personalizată reprezintă o abordare promițătoare pentru tratamentul și prevenirea TB, adaptând planurile de tratament în funcție de caracteristicile genetice ale pacientului, starea imunitară și fenotipul bolii.

• Tratamentul bazat pe genotip: Analiza genotipurilor pacienților poate prezice răspunsurile la medicamente specifice, ajutând la selectarea celor mai potrivite medicamente și doze.
• Monitorizarea stării imunitare: Cercetarea vaccinurilor pentru TB poate beneficia și de medicina personalizată, prin monitorizarea stării imunitare pentru a determina momentul optim și doza necesară pentru vaccinare.
• Vaccinuri terapeutice: Vaccinurile terapeutice vizează tratarea pacienților deja infectați cu MTB, activând sistemul imunitar al pacientului pentru a elimina infecția. Un exemplu este vaccinul RUTI, care a arătat potențial în controlul infecțiilor latente post-chemo.

Concluzii

Tuberculoza persistă ca o criză sanitară majoră, cu interacțiuni complexe între patogeneza bolii, mecanismele de evaziune imunitară și rezistența la medicamente care pun provocări formidabile în controlul și eradicarea eficientă a acesteia. Această revizuire cuprinzătoare subliniază necesitatea unor abordări inovatoare în dezvoltarea vaccinurilor pentru TB și intervențiile terapeutice, reflectând peisajul dinamic și în continuă schimbare al cercetării și tratamentului TB.

În domeniul dezvoltării vaccinurilor, în timp ce vaccinul BCG a servit drept piatră de temelie a prevenției TB de decenii, eficacitatea sa variabilă și limitările în protejarea împotriva TB pulmonară la adulți au evidențiat nevoia urgentă de vaccinuri noi. Explorarea antigenelor noi, a strategiilor multi-antigenice și a platformelor avansate precum tehnologia mRNA prezintă un orizont promițător, cu candidați precum M72/AS01E și ID93/GLA-SE care au arătat rezultate încurajatoare în studiile clinice. Totuși, calea către un vaccin universal eficient împotriva TB rămâne blocată de diversitatea antigenică a bolii și mecanismele de evaziune imunitară. Cercetările viitoare trebuie să se concentreze pe identificarea antigenelor conservate, îmbunătățirea imunogenicității vaccinurilor prin adjuvanți și sisteme de livrare inovative și realizarea unor studii clinice extinse pentru a asigura o eficacitate largă în diverse populații.

Peisajul terapeutic al TB este la fel de provocator, cu apariția tulpinilor rezistente la medicamente care complică strategiile de tratament. Această revizuire prezintă și informații referitoare la dezvoltarea de medicamente anti-TB, inclusiv medicamente noi aprobate de FDA și OMS pentru tratarea LTBI, MDR și XDR-TB. De asemenea, discutăm despre terapia direcționată către gazdă (HDT) pentru a îmbunătăți răspunsul imunologic al gazdei împotriva patogenului MTB, împreună cu informațiile privind medicamentele anti-TB și imunomodulatoarele HDT aflate în stadiile de cercetare clinică.