Testosteronul crește daunele în urma unui atac de cord

Infarctul miocardic are loc atunci când fluxul sangvin coronarian este întrerupt, provocând leziuni ireversibile în țesutul cardiac. Studii anterioare au sugerat că bărbații tind să aibă o arie infarctată mai mare față de femei, iar mortalitatea pe termen scurt, incluzând și decesele survenite în afara spitalului, pare să fie mai ridicată la bărbați. Această idee este susținută și de cercetări pe șoareci, care indică faptul că sexul masculin este asociat cu dilatare cardiacă accentuată și rată mai mare a mortalității în urma infarctului miocardic.
Deoarece nivelurile de testosteron sunt de peste zece ori mai mari la bărbați decât la femei, s-a emis ipoteza că acest hormon ar putea agrava leziunile post-infarct. Datele preclinice au arătat că deficitul de testosteron (prin castrare) protejează șoarecii masculi de efectele deleterii ale infarctului, iar administrarea exogenă de testosteron la femele crește mortalitatea și riscul de ruptură cardiacă după infarct. În același timp, răspunsul inflamator precoce, dominat de neutrofile, este crucial pentru dimensiunea infarctului și consecințele clinice ulterioare, aceste celule fiind asociate cu mărirea zonei infarctului și riscul de insuficiență cardiacă.

Studiul de la Universitatea din Göteborg, Suedia a analizat rolul testosteronului în agravarea leziunilor cardiace după infarctul miocardic și mecanismele prin care acest hormon influențează răspunsul inflamator. Autorii au investigat atât modele animale, cât și date clinice, pentru a evidenția diferențele dintre bărbați și femei în privința severității infarctului miocardic și a impactului tratamentelor antiinflamatoare.

Mai multe strategii de reducere a inflamației post-infarct sunt în curs de testare, incluzând blocarea receptorului pentru interleukina-6 (IL-6). Cu toate acestea, nu se cunoștea exact dacă diferențele de sex în ceea ce privește neutrofilele în infarctul acut miocardic au un impact asupra leziunilor cardiace și dacă există o legătură directă între testosteron, acumularea de neutrofile și evoluția infarctului miocardic.

Metodologia studiului

Metodologie și tehnici experimentale pe modele animale:

• Cercetătorii au indus infarct miocardic prin ligaturarea arterei coronare stângi urmată de reperfuzie (45 minute ischemie, 24 ore reperfuzie) sau prin ligatură permanentă a coronarei, la șoareci masculi și femele.
• Au comparat șoareci masculi castrați (orchiectomizați) și șoareci masculi martori (sham-castrați), măsurând nivelurile de testosteron, numărul de neutrofile și dimensiunea infarctului.
• Pentru a dovedi implicarea receptorului androgenic (AR) din măduva osoasă, au folosit modele O-ARKO (knockout al receptorului androgenic țintit pe celulele stromale osoase - Osterix-Cre).
• Suplimentar, au testat efectele administrării de testosteron (în doze fiziologice) la masculi castrați, pentru a vedea dacă reintroducerea hormonului inversează efectele protective ale castrării.
• În plus, au evaluat răspunsul la factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (G-CSF), cunoscut ca fiind un puternic stimulator al producției și eliberării de neutrofile din măduva osoasă.

Analiza datelor clinice:

• Autorii au realizat o analiză post-hoc a datelor din trialul ASSAIL-MI, în care 167 bărbați și 32 femei cu infarct miocardic cu supradenivelare de segment ST (STEMI) au primit tocilizumab (un inhibitor al receptorului IL-6) sau placebo, înainte de reperfuzie.
• S-au comparat nivelurile de neutrofile din sânge la mai multe intervale de timp (24 ore, 3-7 zile, 3 luni și 6 luni), dimensiunea infarctului prin rezonanță magnetică (3-7 zile și 6 luni) și mortalitatea pe termen scurt.

Rezultate

Diferențe între șoareci masculi și femele:

• La 24 ore după infarctul miocardic (45 min ischemie + 24 ore reperfuzie), numărul de neutrofile sanguine a fost semnificativ mai mare la masculi față de femele (p = 0,038; n=5 vs 4).
• Zona de risc (AAR) a fost similară între masculi și femele, însă dimensiunea infarctului a fost mai mare la masculi (p < 0,0001; n=10 vs 7).

Efectele castrării la șoarecii masculi:

• Castrarea a redus nivelul testosteronului cu 91% (conform măsurătorilor de laborator).
• După reperfuzie, numărul de neutrofile în sânge la masculii castrați a devenit comparabil cu cel al femelelor. Deși zona de risc a fost similară, dimensiunea infarctului a scăzut semnificativ (p = 0,0095).
• La 48 ore post-infarct (ligatură permanentă), în ventriculul stâng al șoarecilor castrați s-a constatat scăderea neutrofilelor (p = 0,004), fără a fi afectate monocitele și macrofagele.
• Supraviețuirea la 3 săptămâni a fost marcat îmbunătățită în grupul castrat (p = 0,050 la testul log-rank), iar rata de ruptură cardiacă a scăzut semnificativ (p = 0,044).
• Volumul diastolic la 3 săptămâni a fost mai redus la animalele castrate (p = 0,042).
• Administrarea exogenă de testosteron masculilor castrați a dus la o creștere a enzimelor MPO și troponinei I după 24 ore de la infarct ( p = 0,050 și p = 0,015).

Knockout-ul AR în celulele stromale osoase (O-ARKO):

• Similar castrării, șoarecii O-ARKO masculi au avut număr redus de neutrofile după infarct față de martori (p = 0,012) și infarcte mai mici (p = 0,0061).
• La 48 ore post-infarct, numărul de neutrofile în ventriculul stâng a fost semnificativ mai mic la O-ARKO (p = 0,0013). Monocitele și macrofagele nu s-au modificat.
• Supraviețuirea la 3 săptămâni a fost crescută semnificativ la O-ARKO (p = 0,014), iar rupturile cardiace au fost complet prevenite (p = 0,015).
• Volumul diastolic la 3 săptămâni a fost mai mic în grupul O-ARKO (p = 0,048).

Mecanismele moleculare implicate (reglarea CXCL12 în măduva osoasă):

• Testosteronul scade expresia factorului de retenție a neutrofilelor CXCL12 (mRNA și proteina) în celulele stromale din măduva osoasă.
• Atât castrarea masculilor, cât și ștergerea receptorului AR au crescut nivelurile Cxcl12 în celulele non-hematopoietice (CD45–) din os (până la de 1,5-2 ori).
• Expunerea in vitro a celulelor stromale osoase la dihidrotestosteron (agonist AR) a dus la scăderea semnificativă a expresiei CXCL12 (p = 0,028 pentru mRNA și p = 0,048 pentru proteina secretată).

Analiza trialului ASSAIL-MI la pacienți umani (167 bărbați, 32 femei):

• La bărbații din grupul placebo, numărul de neutrofile după reperfuzie (24 ore și 3–7 zile) a fost semnificativ mai mare față de femei (p = 0,018 la 24h).
• Administrarea de tocilizumab a redus dramatic neutrofilele la 24h și 3–7 zile, efectul fiind mai pronunțat la bărbați (interacțiune sex-tratamensemnificativă).
• Măsurătorile prin rezonanță magnetică la 3–7 zile și 6 luni au arătat infarcte mai mari la bărbați din grupul placebo, iar tocilizumab a redus dimensiunea infarctelor în special la bărbați ( p = 0,012 la 3–7 zile și p = 0,012 la 6 luni).

Concluzie

Rezultatele indică faptul că testosteronul exacerbează neutrofilia după infarct și agravează leziunile cardiace, prin reducerea expresiei CXCL12 în măduva osoasă, ceea ce favorizează eliberarea masivă de neutrofile în circulație. Astfel, bărbații prezintă o inflamație mai intensă în faza acută a infarctului și un risc crescut de complicații, iar blocarea inflamației (de exemplu, prin tocilizumab) poate fi mai eficientă la bărbați tocmai pentru că răspunsul inflamator este mai pronunțat. Aceste constatări subliniază nevoia de a adapta terapiile post-infarct ținând cont de diferențele dintre sexe și rolul critic al testosteronului în reglarea inflamației cardiace.