Studiu dezvăluie cum fumul de țigară slăbește celulele imunitare din plămâni

Studiul publicat în Journal of Experimental Medicine (JEM) analizează modul în care componentele fumatului de țigară influențează axa MR1–MAIT, o cale esențială de prezentare antigenică. MR1 este o moleculă conservată care prezintă metaboliți microbici, dar care poate lega și compuși de origine endogenă sau din medii externe, iar activarea celulelor MAIT depinde de prezența anumitor liganzi. Având în vedere impactul fumatului asupra sistemului imunitar și legătura sa cu afecțiuni pulmonare severe, cercetarea explorează efectele directe ale fumului asupra acestei axe imunitare.
Fumatul reprezintă una dintre principalele cauze de deces la nivel global și este asociat cu boli precum bronhopneumopatia obstructivă cronică (BPOC), cancerul și afecțiunile autoimune. Pe lângă efectele sale proinflamatorii și imunosupresoare, fumatul afectează și activarea specifică a celulelor T, inclusiv a celulelor MAIT, care joacă un rol important în protecția împotriva infecțiilor respiratorii. Studiul de față investighează dacă și cum componentele fumului pot interfera cu prezentarea antigenelor prin MR1 și, implicit, cu funcționarea celulelor MAIT.

Metodologie și abordare

Cercetătorii au folosit o combinație de abordări in vitro, in silico și in vivo pentru a desluși mecanismele la nivel molecular și funcțional:

• Experimente celulare: S-a evaluat efectul extractului de fum de țigară (CSE) asupra expresiei pe suprafața celulară a moleculei MR1 în celulele C1R și variantele acestora suprapregătite cu MR1. S-a monitorizat activarea celulelor MAIT (folosind linii Jurkat exprimate cu TCR specific MAIT) prin măsurarea markerilor de activare (CD69 și secreția de IL-2).
• Analize in silico: O bibliotecă de compuși organici, generați în procesul de ardere a tutunului, a fost supusă unor simulări de docking pentru a identifica potențiali liganzi capabili să se lege de MR1 prin formarea unei legături Schiff cu reziduurile cheie (de exemplu, Lys43).
• Analize structurale: S-au rezolvat structurile cristalografice ale complexelor MR1 cu diverși compuși din fumul de țigară (precum nicotinaldehida, salicilaldehida, veratraldehida și 2,3-dihidroxi-benzaldehida), pentru a determina modul în care aceștia se integrează în buzunarul A′ al MR1.
• Experimente ex vivo și în modele murine: S-au examinat efectele CSE și ale compușilor selectați asupra funcției MAIT în celulele mononucleare din sânge (PBMC) ale donatorilor sănătoși, iar ulterior, s-a evaluat impactul expunerii cronice la fum asupra fenotipului și răspunsurilor MAIT în plămânii șoarecilor, inclusiv în contextul infecției cu virusul gripal.

Rezultate principale

Studiul a relevat mai multe descoperiri cheie privind interacțiunea dintre fumul de țigară, MR1 și celulele MAIT:

• Modularea expresiei MR1: Extractul de fum de țigară (CSE) determină o creștere a expresiei MR1 pe suprafața celulelor într-o manieră dependentă de doză, deși efectul este mai puțin intens decât cel al unui liganzi cunoscut (Ac-6-FP). Creșterea expresiei apare treptat, atingând un maxim la aproximativ 10 ore de expunere.
• Activarea și inhibarea celulelor MAIT: În condiții experimentale, CSE a activat celulele MAIT în mod MR1-dependent, demonstrat prin blocarea activării în prezența unui anticorp anti-MR1. Totodată, anumite compuși identificați prin docking in silico – cum ar fi derivații de benzaldehidă și nicotinaldehida – nu au stimulat direct celulele MAIT, ci au avut efecte inhibitorii, interferând cu activarea indusă de antigenul potent 5-OP-RU.
• Legătura moleculară a compușilor CS cu MR1: Rezultatele cristalografice au arătat că diverși compuși din fumul de țigară se leagă de MR1 printr-o legătură covalentă (legătură Schiff) cu reziduul Lys43 și se așază în buzunarul A′, formând interacțiuni van der Waals și legături de hidrogen similare celor observate cu alți liganzi non-stimulatori.
• Efecte ex vivo și in vivo: Pe lângă inhibarea activării celulare în sisteme ex vivo, expunerea cronică la fum de țigară la șoareci a modificat semnificativ numărul și fenotipul celulelor MAIT în plămâni. S-a observat o creștere a expresiei markerilor precum CD103, IL-17 și PD1, indicând o modificare a răspunsului imunitar. În contextul unei infecții cu virusul gripal, aceste modificări au fost asociate cu o reacție MAIT disfuncțională, ceea ce poate contribui la o susceptibilitate crescută la infecții și la agravarea afecțiunilor pulmonare.
• Protecție în absența celulelor MAIT: Modelele murine deficitare pentru MR1 (și implicit pentru celulele MAIT) au prezentat o reducere a caracteristicilor patologice asociate fumatului, cum ar fi inflamația pulmonară și dezvoltarea emfizemului, sugerând că celulele MAIT pot juca un rol crucial în patogeneza bolilor pulmonare legate de fum.

Implicatii și concluzii

Descoperirile din acest studiu oferă o perspectivă complexă asupra modului în care fumul de țigară perturbă echilibrul axei MR1–MAIT, afectând atât prezentarea antigenelor, cât și activarea și funcția celulelor MAIT. În timp ce unele componente din fumul de țigară pot upregla MR1 și induce activarea slabă a celulelor MAIT, altele acționează ca inhibitori, perturbând răspunsul imunitar specific. Aceste modificări cronice pot contribui la dezvoltarea și exacerbarea bolilor respiratorii, cum ar fi BPOC, și pot explica susceptibilitatea crescută la infecții la fumători.

Pe lângă faptul că evidențiază importanța înțelegerii interacțiunilor la nivel molecular între compușii de fum și sistemul imunitar, studiul deschide noi direcții pentru cercetarea terapiilor țintite care să remedieze disfuncționalitățile induse de expunerea la fum. În plus, datele obținute susțin ideea că modularea axei MR1–MAIT poate fi o țintă promițătoare în prevenirea și tratarea afecțiunilor pulmonare asociate fumatului.