Studierea ketaminei poate duce la tratamente mai sigure pentru depresie, anxietate și alte tulburări mintale

În ultimii ani, ketamina - odată cunoscută ca „special K” în lumea rave-urilor sau folosită ca anestezic veterinar - a început să fie administrată pentru tulburări precum depresie, anxietate, tulburare de stres posttraumatic. Totuși, practica rămâne controversată. Un caz notoriu este decesul actorului Matthew Perry în 2024, asociat cu o supradoză de ketamină prescrisă pentru anxietate și depresie, fapt care a stârnit dezbateri în jurul siguranței ketaminei la pacienții cu afecțiuni mentale grave.

Puzzle-ul receptorului NMDAR GluN1-2B-2D

De peste un deceniu se speculează că ketamina își exercită efectele prin blocarea unui anumit tip de receptor nmda (NMDAR) - tri-heteromerul GluN1-2B-2D. Problema? Nu exista dovezi clare că acest subtip de receptor chiar există în creierul mamiferelor.  

O nouă cercetare, condusă de Profesorul Hiro Furukawa de la Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) și postdocul său, Hyunook Kang, demonstrează în premieră existența acestui receptor în creierul mamifer. Studiul, publicat în Neuron, oferă și reconstrucția structurală a receptorului uman GluN1-2B-2D, folosind crio-microscopie electronică (cryo-EM).

Descoperiri cheie: mecanisme de deschidere, închidere și legare a ketaminei

Mecanism de consemnare al receptorului

• Echipa a surprins receptorul GluN1-2B-2D în cinci stări distincte (activat, inhibat, blocat de ketamină etc.).  
• Au fost observate mişcări asimetrice la nivelul subunităților GluN2B și GluN2D, care modifică „tensiunea” dintre domeniul extracelular și porul transmembranar.  
• Astfel se reglează deschiderea și închiderea canalului ionic (porul) prin care ionii trec către interiorul neuronului.

Interacția cu ketamina

• Cercetătorii au identificat mai multe moduri prin care ketamina se poate atașa de receptorul GluN1-2B-2D.  
• Au fost vizualizate patru tipare de legare a ketaminei, dar s-a dedus că există și alte configurații posibile.  
• „Prinderea” ketaminei de diverse regiuni ale receptorului poate conduce la închiderea porului ionic pentru fracțiuni scurte de timp, generând efectele antidepresive (și uneori halucinogene).

Implicarea în depresie, anxietate și efectele secundare

O ipoteză centrală a studiului este că blocarea tranzitorie a receptorului GluN1-2B-2D de către ketamină ar fi legată de ameliorarea simptomelor depresiei și anxietății. Totuși, durata perioadei în care canalul rămâne închis sau deschis variază la pacienți, ceea ce ar putea explica variabilitatea reacțiilor adverse, de la halucinații ușoare la psihoză severă.

Consecințe și perspective pentru tratamente mai sigure

Optimizarea medicamentelor

• Având detalii despre mecanismul structural și modul în care ketamina se fixează de receptor, cercetătorii pot începe să proiecteze molecule mai selective.  
• Noile compuși ar putea conserva efectele benefice (ameliorarea rapidă a depresiei) reducând în același timp toxicitatea și riscul de dependență sau psihoză.

Reglarea individualizată

• Înțelegerea detaliată a ciclurilor de deschidere/închidere ale GluN1-2B-2D face loc unor doze și regimuri personalizate.  
• Este posibil ca anumite intervale sau durate scurte de blocaj al canalului să fie suficient de terapeutice, evitând efectele neurotoxice.

Progres pentru neuroștiințe

Anterior se considera că receptorii NMDAR cu subunități multiple nu joacă un rol major, însă descoperirea GluN1-2B-2D în creierul adult pune accent pe diversitatea funcțională a receptorilor NMDA și pe importanța lor în neuroplasticitate, memorie, dispoziție etc.

Concluzii

Studiul condus de Furukawa la CSHL aduce clarificări despre mecanismele de acțiune ale ketaminei la nivelul unui subtip NMDAR rar întâlnit - GluN1-2B-2D - confirmându-i existența și dezvăluind modurile în care ketamina se leagă și blochează receptorul. Aceste informații pot fi cheia pentru dezvoltarea unor tratamente mai sigure și mai eficiente împotriva depresiei, anxietății și altor afecțiuni psihiatrice, reducând potențialele efecte secundare și riscurile asociate cu terapia ketaminică.