Revoluționarea tratamentul MASLD cu ajutorul agoniştilor receptorilor GLP-1

Boala hepatică steatotică asociată disfuncției metabolice (MASLD), cunoscută anterior sub denumirea de steatoză hepatică non-alcoolică, reprezintă o problemă majoră la nivel global, având o prevalență în creștere și un impact semnificativ asupra morbidității și mortalității. Boala este definită de prezența steatozei hepatice și a cel puțin unui factor de risc cardiometabolic, cum ar fi diabetul zaharat de tip 2, obezitatea sau hipertensiunea arterială, iar prevalența sa globală depășește 30%. Un aspect esențial îl constituie riscul crescut de progresie către fibroză, ciroză și complicații hepatice severe.

În ciuda magnitudinii problemei, opțiunile terapeutice farmacologice rămân limitate, majoritatea recomandărilor actuale bazându-se pe modificări ale stilului de viață și intervenții nespecifice. Deși recent a fost aprobat un agent promițător, resmetirom, datele pe termen lung privind eficacitatea și rentabilitatea sa sunt insuficiente. Astfel, interesul pentru terapii care să vizeze simultan controlul metabolic și reducerea afectării hepatice este în creștere.

Agoniștii receptorului peptidei-1 de tip glucagon (GLP-1RA) ca perspectivă terapeutică

Medicamentele GLP-1RA au fost inițial dezvoltați pentru managementul diabetului zaharat de tip 2, acționând prin reglarea glicemiei, reducerea apetitului și influențarea balului energetic. Dincolo de reducerea ponderală și îmbunătățirea parametrilor metabolici, investigațiile preclinice și clinice indică efecte benefice potențiale asupra ficatului gras metabolic. Mecanismele implicate includ reducerea lipogenezei hepatice, ameliorarea sensibilității la insulină și atenuarea inflamației, componente esențiale în patogenia MASLD. În plus, GLP-1RA pot avea efecte antifibrotice și antiinflamatorii, acționând pe mai multe niveluri patogenice și oferind astfel o abordare terapeutică complexă.

Eficacitatea lor în reducerea greutății corporale, parametru esențial deoarece obezitatea este strâns legată de acumularea de grăsime hepatică, este deosebit de importantă. Prin reducerea aportului caloric și îmbunătățirea metabolismului energetic, aceste terapii pot contribui la oprirea sau chiar la inversarea progresiei steatozei și a inflamației hepatice, favorizând rezoluția leziunilor și încetinind avansarea fibrozei.

Dovezi din studii clinice

Studiile clinice au documentat deja eficacitatea unor GLP-1RA în MASLD, în special în formele însoțite de steatohepatită (MASH):

Liraglutida (administrare zilnică subcutanată)

Un studiu clinic de fază II, cu durata de 48 de săptămâni, a evaluat liraglutida la pacienți cu MASH. Rezultatele au arătat rezoluția histologică a leziunilor la aproximativ 39% dintre pacienți tratați cu liraglutidă, comparativ cu doar 9% în grupul placebo. Deși s-au observat tendințe către îmbunătățirea gradului de fibroză, modificările nu au fost semnificative statistic. Evenimentele adverse au fost în principal gastrointestinale (greață, diaree), însă în general bine tolerate.

Semaglutida (administrare săptămânală)

Un studiu de fază II, desfășurat pe 72 de săptămâni la 320 de pacienți cu MASH, a arătat că la doza de 0,4 mg/zi s-a obținut o rată de rezoluție a MASH de până la 59%, față de 17% în cazul placebo. Cu toate acestea, modificările fibrotice au fost mai puțin consistente, iar în unele analize nu s-au observat diferențe semnificative față de placebo. Similar liraglutidei, efectele adverse frecvente au fost gastrointestinale, dar, în general, tolerabile.

Tirzepatida (agonist dual GLP-1 și GIP)

Într-un studiu de fază II cu durata de 52 de săptămâni, la pacienți cu MASH și fibroză avansată, tirzepatida a prezentat beneficii dependente de doză. Cea mai mare doză a determinat rezoluția MASH în 62% dintre cazuri și îmbunătățiri ale fibrozei în până la 55% dintre pacienți, deși nu toate aceste îmbunătățiri au avut semnificație statistică. Profilul de siguranță a fost comparabil cu cel al altor GLP-1RA, predominant cu simptome gastrointestinale ușoare spre moderate.

Aceste date susțin rolul GLP-1RA în reducerea steatozei și inflamației hepatice și în obținerea rezoluției leziunilor histologice caracteristice MASH. Totuși, variabilitatea rezultatelor, în special în ceea ce privește ameliorarea fibrozei, subliniază necesitatea unor studii suplimentare cu obiective bine definite și perioade de urmărire extinse.

Provocări și direcții viitoare

În ciuda rezultatelor promițătoare, există provocări importante în utilizarea GLP-1RA la pacienții cu MASLD. Evaluarea histologică, standardul actual pentru documentarea progresiei și regresiei bolii, este costisitoare, invazivă și influențată de variabilitate inter- și intra-observator. Dezvoltarea de biomarkeri neinvazivi, mai fiabili și mai practici, ar putea îmbunătăți semnificativ conduita studiilor clinice și monitorizarea pacienților în practică.

În plus, MASLD este o entitate eterogenă, influențată de factori genetici, metabolici și de mediu, ceea ce sugerează că nu toți pacienții vor răspunde la fel la terapia cu GLP-1RA. Identificarea subgrupurilor de pacienți care pot beneficia cel mai mult de aceste tratamente, pe baza profilului metabolic, genetic și fenotipic, poate optimiza rezultatele și minimiza riscurile.

Strategiile viitoare pot include combinarea medicamentelor GLP-1RA cu alte clase terapeutice, precum agenți antifibrotici sau antiinflamatori, cu scopul de a obține un efect sinergic. Studiile clinice aflate în derulare, inclusiv trialuri de fază III cu semaglutidă și evaluări cu agoniști duali sau chiar triplă terapie, vor oferi date esențiale despre eficacitatea pe termen lung, impactul asupra supraviețuirii și potențiala reducere a costurilor asociate.

Concluzii

Medicamentele GLP-1RA reprezintă o abordare terapeutică cu potențial substanțial în MASLD, acționând asupra mecanismelor cheie ce stau la baza acumulării grăsimii hepatice, inflamației și progresiei fibrozei. Datele clinice existente sugerează eficacitate în rezoluția MASH și scăderea masei corporale, deși ameliorarea fibrozei rămâne neuniformă. Principalele provocări includ dependența de biopsii hepatice invazive, costurile ridicate și necesitatea de a clarifica profilul ideal al pacientului beneficiar. Pe măsură ce studiile aflate în desfășurare vor furniza date noi și vor fi introduse agenți terapeutici noi, GLP-1RA pot deveni o componentă centrală a managementului farmaceutic în MASLD, complementând modificările stilului de viață și îmbunătățind prognosticul pe termen lung.

sursa: News Medical