Reutilizarea unui medicament pentru tensiune arterială poate preveni pierderea vederii

Retinopatiile ereditare (RE) reprezintă un grup heterogen de boli cu peste 280 de gene asociate, generând forme variate de degenerare progresivă a fotoreceptorilor și pierderea progresivă a vederii. Printre aceste boli, retinita pigmentară (RP) apare frecvent și se caracterizează prin degenerarea inițială a fotoreceptorilor cu bastonaș, urmată de implicarea conurilor. O formă comună de RP este cea asociată cu mutații în rhodopsin (RHO), proteina esențială pentru fototransducția în bastonașe. Mutația P23H în gena RHO este responsabilă de peste 10% din cazurile de RP autozomal-dominant (adRP) în SUA, având drept principal mecanism acumularea de proteine malformate și implicând răspunsuri celulare de tip stres (stresul reticulului endoplasmatic, căi de proteostază etc.).
În pofida progreselor (inclusiv terapii genice aprobate pentru LCA-RPE65), opțiunile terapeutice rămân limitate pentru majoritatea retinopatiilor ereditare. O abordare atractivă este aceea gene-agnostică, în care se vizează căi comune implicate în moartea fotoreceptorilor, precum proteostaza, calea de stres UPR și mecanisme inflamatorii – în locul unei singure gene mutate.

Pornind de la un screening anterior în care reserpina s-a arătat capabilă să protejeze fotoreceptorii într-un model de LCA cu mutație CEP290, autorii studiului publicat în jurnalul eLife și-au propus să testeze reserpina și în contextul retinitei pigmentare cu mutație RHO P23H. Obiectivele principale:

• Să evalueze dacă reserpina încetinește degenerarea fotoreceptorilor și menține funcția retiniană,  
• Să documenteze potențiale diferențe de răspuns la terapie între femele și masculi,  
• Să analizeze prin profil transcriptomic căile moleculare implicate în ameliorarea fenotipului degenerativ.

Rezultate principale

Modelul P23H la șobolan și strategia de tratament

Autorii au folosit șobolani P23H-1 (o tulpină cunoscută de adRP) cu o degenerare retiniană progresivă. După analizarea timpului optim de intervenție (în baza scăderii răspunsului ERG până la 2 luni), au administrat injecții intravitreene cu reserpină (sau vehiculul de control) la vârsta de 30 și 44 zile. Evaluări funcționale (ERG, test de urmărire optocinetică / OKT), imagistică OCT, precum și analize histologice și moleculare au fost efectuate între 54–70 zile.

Efectele reserpinei în menținerea funcției retiniene

Într-un prim set de teste, s-a constatat că reserpina menține amplitudinea undei b scotopice la șobolani P23H evaluați la 68 zile, față de lotul de control (fig. 1B). Alte parametri, precum amplitudinea undei a scotopice și răspunsul fotopic, deși mai mari în grupul tratat, nu au atins semnificație statistică. OKT și grosimea stratului nuclear extern (ONL) la OCT nu au evidențiat diferențe semnificative global, însă subanalizele au scos la iveală distincte reacții în funcție de sex.

Diferențe de răspuns în funcție de sex: femele vs. masculi

Separând datele pe sexe, a devenit evident că femelele P23H prezintă o îmbunătățire substanțială a undelor scotopice a și b la 68 zile, și o conservare mai marcată a funcției fotopice, comparativ cu masculii, la care efectul era slab. OCT și histologia au arătat că, mai ales în retina dorsală, ONL se păstrează mai bine la femelele tratate. De asemenea, immunohistochimia a confirmat o îmbunătățire a populației de conuri și bastonașe.

Analiza transcriptomică relevă căi de proteostază și factori pro-fotoreceptor

S-a realizat secvențiere ARN (RNA-seq) din retine de la șobolani femele și masculi (WT, P23H și P23H cu reserpină). S-au evidențiat diferențe pronunțate între genotipuri, iar sexul influențează amprenta transcripțională. La femelele P23H + reserpină, se reactivează gene cheie pentru fototransducție, factorii de transcripție fotoreceptor (Nrl, Nr2e3, Crx). De asemenea, calea de proteostază (lizozom, proteazom), calea p53, căile de semnalizare Akt etc. prezintă expresie crescută, sugerând o reechilibrare pro-survival. Masculii P23H au avut un răspuns transcripțional mai puțin pronunțat, corelând cu un beneficiu fiziologic mai redus.

Concluzii

• Reserpina – deja aprobată pentru hipertensiune – a confirmat efectul neuroprotector în două modele distincte de retinopatie ereditară: LCA CEP290 (conform studiilor anterioare) și acum adRP RHO P23H. Mecanismul pare corelat cu modularea căilor de proteostază, stres UPR, și stabilizarea factorilor pro-fotoreceptor.  
• Abordarea gene-agnostică este extrem de valoroasă pentru diverse IRD, având în vedere numărul mare de mutații rare și dificultățile cu intervenții gen-specifice.  
• Observația notabilă a diferenței de sex indică potențial un aspect hormonal/metabolic, modulând răspunsul retinian la degenerare și terapie. Astfel, includerea separată a femelelor și masculilor în analize devine recomandată.  
• Din punct de vedere clinic, reserpina menține morfologia și funcția retinală, având acțiune cel puțin 3 săptămâni post-injecție. Totuși, mecanismul exact rămâne incomplet elucidat, dar dovezile transcriptomice sugerează implicarea căilor p53, Akt, proteasome și degradare lizozomală.  
• Această lucrare susține investiții viitoare mai ample în modelul P23H, evaluând doze, căi de administrare, potențial sinergic cu alte molecule, și eventual studii preclinice extinse pentru IRD.

În concluzie, reserpina se dovedește un candidat promițător de terapie gene-agnostică în retinopatii ereditare, ameliorând fotoreceptorii afectați de mutația RHO P23H și conferind un efect de protecție mai robust la femele. Mai larg, studiul subliniază relevanța integrării aspectelor de sex-bias în cercetarea IRD și o perspectivă interesantă de dezvoltare a unor tratamente neuroprotectoare universale.