Persoanele imunocompromise au nevoie de rapeluri regulate pentru protecția împotriva Covid-19

Un nou studiu de la Universitatea din Cambridge a investigat răspunsurile imune umorale față de vaccinarea anti-SARS-CoV-2 în rândul pacienților cu vasculită supuși terapiei imunosupresoare, în special tratamentului cu rituximab. Aceste persoane se confruntă cu un risc crescut de forme severe de COVID-19, iar infectarea lor poate favoriza selectarea de mutații virale care pot duce la variante de îngrijorare. Deși vaccinarea anti-SARS-CoV-2 a salvat milioane de vieți, persistă încă nelămuriri cu privire la gradul în care pacienții cu imunosupresie beneficiază de pe urma vaccinurilor, mai ales într-o eră dominată de subvariante Omicron.

Context

• Rituximab și B-limfocite: Rituximab, un anticorp monoclonal anti-CD20, duce la scăderea profundă a numărului de limfocite B și poate afecta abilitatea organismului de a produce anticorpi neutralizanți.
• Studii limitate la pacienții cu vasculită: Până în prezent, puține cercetări au urmărit pe termen lung (în multiple doze de vaccin) răspunsul anticorpilor neutralizanți la pacienții cu vasculită, în special în faza Omicron a pandemiei.
• Obiectivul principal al studiului: Evaluarea titrurilor de anticorpi neutralizanți și a altor markeri umorali în rândul pacienților cu vasculită și tratament cu rituximab, atât după primele două doze de vaccin, cât și după dozele de rapel (post-doza 3 și post-doza 4).

Metodologie

Cohortă și selecție:

• 197 de pacienți cu vasculită tratați cu rituximab (+RTX) în ultimii 5 ani.
• Au fost comparate două tipuri de scheme de vaccinare primară:

• Vaccin AZN (ChAdOx1, AstraZeneca-Oxford)
• Vaccin mRNA (BNT162b2, Pfizer-BioNTech)

• Pentru analiza longitudinală, au fost selectate persoane cu date serologice disponibile la 5 momente: înainte de vaccin, după fiecare dintre primele 4 doze.

Analiza „caz-control”:

• Grupuri comparate: pacienți cu vasculită și rituximab (+RTX), pacienți cu vasculită fără rituximab (-RTX) și un grup de persoane imunocompetente (martori).
• S-au măsurat anticorpi IgG de legare (binding antibodies), precum și titrurile de anticorpi neutralizanți împotriva unui virus SARS-CoV-2 de tip ancestral (WT) și a subvariantelor Omicron (BA.1, BA.2, BA.4 și XBB).

Rezultate

Titrurile neutralizante cresc abia după doza 3 și 4 la pacienții cu vasculită + RTX

• Post-doza 1 și post-doza 2, mare parte din indivizii tratați cu rituximab nu aveau anticorpi neutralizanți detectabili împotriva tulpinii originale (WT).
• Abia după doza 3 și doza 4, o proporție mai mare de pacienți a început să prezinte un răspuns neutralizant detectabil, însă nivelurile rămân de regulă mult mai mici decât la persoanele imunocompetente.

Legătura între anticorpii de legare (IgG) și anticorpii neutralizanți nu este consistentă

• Discordanță marcată la pacienții cu rituximab (+RTX): un procent semnificativ de indivizi prezintă IgG detectabili, dar nu și capacitate de neutralizare.
• Această discrepanță scade odată cu dozele repetate de vaccin (3 și 4), dar nu se elimină complet.

Rituximab în ultimele 18 luni reduce semnificativ răspunsul la vaccin

• Pacienții care au primit recent rituximab (în decurs de 18 luni) au avut titruri neutralizante considerabil mai mici, confirmând astfel impactul direct al B-limfopeniei asupra răspunsului vaccinal.

Comparația cu pacienții fără rituximab (-RTX) și imunocompetenți

• În mod constant, cei +RTX au avut titruri mai slabe decât cei -RTX și mult mai scăzute decât grupul imunocompetent, mai ales împotriva variantelor Omicron (BA.1, BA.2, BA.4, XBB).
• Pacienții cu vasculită, dar fără rituximab, au răspuns parțial mai modest post-doza 4 față de cei complet sănătoși, mai ales pentru subvariante Omicron, semn că factorii de imunosupresie pot afecta răspunsul și în absența rituximab.

ADCC (Citotoxicitate mediată celular dependentă de anticorpi) este relativ mai bine păstrată

• În rândul anticorpilor care nu reușesc să neutralizeze virusul, unii pot avea activitate ADCC.
• Deși reacția ADCC la +RTX rămâne mai scăzută decât la -RTX, se constată totuși că anumiți anticorpi ne-neutralizanți pot exercita o acțiune antivirală indirectă.

Implicații și concluzii

• Doze suplimentare de vaccin: Pacienții cu vasculită sub rituximab necesită mai multe doze pentru a atinge niveluri detectabile de anticorpi neutralizanți. Totuși, eficiența rămâne sub a persoanelor imunocompetente, mai ales împotriva unor variante precum XBB.
• Măsurarea IgG de legare nu este suficientă: În acest context, testele de seroconversie pot fi înșelătoare, deoarece o parte din pacienți dezvoltă anticorpi care nu reușesc să neutralizeze virusul. Evaluarea titrurilor neutralizante oferă o imagine mai fidelă a protecției.
• Rolul farmacoterapiei: Momentul administrării rituximab (față de vaccin) este esențial; o fereastră extinsă între terapie și vaccinare poate crește șansa de seroconversie cu anticorpi neutralizanți.
• Relevanță pentru sănătatea publică: Persoanele cu imunosupresie severă, inclusiv tratate cu rituximab, pot prezenta episoade prelungite de eliminare virală, favorizând apariția de noi mutații. Protejarea și supravegherea acestor indivizi are, așadar, o semnificație dublă: atât pentru sănătatea lor, cât și pentru reducerea riscului de apariție a unor tulpini virale rezistente.
• Importanța unor vaccinuri adaptate variantelor Omicron: Datele subliniază că administrarea repetată a vaccinului inițial (de tip „sălbatic”) are un efect limitat împotriva variantelor Omicron. Reformularea vaccinurilor, astfel încât să cuprindă antigene din tulpinile circulante, ar putea îmbunătăți răspunsul inclusiv la persoanele cu imunosupresie.

Concluzii finale

La pacienții cu vasculită sub tratament cu rituximab, răspunsul umoral la vaccinurile SARS-CoV-2 apare tardiv și atinge titruri neutralizante scăzute, iar simplele teste serologice de legare a proteinei Spike nu oferă o imagine completă a protecției reale. Repetarea dozelor de vaccin și adoptarea unor strategii suplimentare (vaccinuri adaptate variantelor recente și/sau acces facil la terapii profilactice ori antivirale) sunt critice pentru reducerea riscului de îmbolnăvire severă și pentru a limita propagarea variantelor SARS-CoV-2 în rândul populației.