Melanomul dezvoltă o strategie de supraviețuire reversibilă care evită terapia țintită: o nouă oportunitate terapeutică

Cercetători de la Institute for Systems Biology (ISB) și Massachusetts Institute of Technology (MIT) au descoperit un mecanism adaptativ reversibil prin care celulele de melanom reușesc să supraviețuiască terapiei țintite cu inhibitori BRAF. Studiul, publicat în Cell Systems, deschide noi perspective pentru optimizarea tratamentului pacienților cu melanom.

Adaptare non-genetică timpurie la terapia cu inhibitori BRAF

Melanomul, cea mai agresivă formă de cancer de piele, este adesea alimentat de mutații în gena BRAF, care determină proliferarea tumorală necontrolată. Deși inhibitorii BRAF, precum vemurafenib, determină inițial o oprire a creșterii tumorale, majoritatea tumorilor dezvoltă rapid rezistență, ceea ce limitează eficiența tratamentului.

Studiul actual evidențiază un proces de adaptare timpurie, non-genetic, care apare la câteva ore până la câteva zile de la inițierea tratamentului — mult înainte ca rezistența genetică să se instaleze. Interesant este faptul că acest mecanism nu presupune reactivarea clasică a căii BRAF-ERK, cunoscută pentru rolul său în rezistența tumorală.

Activarea căii SFK și rolul stresului oxidativ

Folosind fosfoproteomică avansată și analize transcriptomice în dinamică, cercetătorii au urmărit modificările moleculare în celulele de melanom în primele minute, ore și zile de la expunerea la inhibitori BRAF.

„Am observat că, deși calea BRAF-ERK era rapid și durabil suprimată, celulele canceroase activau o cale alternativă de semnalizare – SRC family kinases (SFK) – care susține supraviețuirea și recuperarea celulară,” a explicat Chunmei Liu, PhD, bioinformatician la ISB și co-autor principal al studiului.

O constatare esențială a fost asocierea între activarea SFK și acumularea de specii reactive de oxigen (ROS) – un răspuns de stres celular indus de tratamentul cu inhibitori BRAF. Această adaptare a fost însă reversibilă: când tratamentul era oprit, celulele reveneau la starea inițială.

Terapia combinată: inhibitori BRAF + dasatinib

Pornind de la această vulnerabilitate, echipa de cercetare a testat o terapie combinată: inhibitori BRAF împreună cu dasatinib, un inhibitor al căii SFK. Rezultatele au fost promițătoare:

• Supraviețuirea celulelor de melanom a fost semnificativ redusă
• Tumorile s-au stabilizat în modelele murine

„Adăugarea dasatinib-ului a blocat mecanismul de evaziune adaptativă și a îmbunătățit răspunsul la tratament,” a declarat Wei Wei, PhD, profesor asociat la ISB și coautor coordonator.

Notabil este faptul că dasatinib nu are efect antitumoral puternic când este utilizat singur, subliniind importanța abordării combinate pentru a preveni apariția rezistenței.

Implicații clinice și perspective viitoare

Această cercetare sugerează că intervenția timpurie asupra mecanismelor de adaptare poate prelungi eficiența terapiei cu inhibitori BRAF. De asemenea, acumularea de ROS și activarea SFK pot servi ca biomarkeri pentru identificarea pacienților eligibili pentru terapia combinată.

Urmează studii preclinice și trialuri clinice pentru validarea acestei strategii terapeutice și evaluarea aplicabilității sale pe scară largă.

„Această abordare are potențialul de a îmbunătăți semnificativ prognosticul pacienților cu melanom,” a concluzionat Jim Heath, PhD, președinte ISB și coautor al studiului.