Lissencefalia (tulburări genetice cu „creier neted”) ar putea avea o cauză comună și un posibil tratament

Lissencefalia este un spectru de tulburări genetice rare în care creierul nu își dezvoltă pliurile caracteristice, fiind asociată cu crize epileptice și dizabilitate intelectuală. În prezent, nu există tratamente disponibile pentru aceste afecțiuni.
Un studiu recent realizat de cercetători de la Universitatea Yale și publicat pe 1 ianuarie 2025 în revista Nature a identificat un mecanism molecular care stă la baza unor forme de lissencefalie. Cercetătorii au demonstrat că un medicament care stimulează activitatea unei căi moleculare specifice, denumită mTOR, poate preveni și inversa malformațiile asociate lissencefaliei în organoizi cerebrali, replici tridimensionale ale creierului în dezvoltare.

Context

Lissencefalia aparține unui grup de tulburări denumite malformații ale dezvoltării corticale, cauzate de mutații rare în gene esențiale pentru dezvoltarea creierului. Programul Yale în Neurogenetică, condus de profesorul Murat Gunel, a colectat timp de aproape două decenii mostre de sânge de la pacienți afectați de malformații cerebrale pentru a identifica genele implicate.

Deși s-au legat numeroase gene de lissencefalie, cauzele genetice rămân necunoscute în unele cazuri, iar mecanismele moleculare prin care aceste mutații duc la lissencefalie nu au fost bine înțelese până acum.

Descoperiri

Crearea organoizilor cerebrali

Cercetătorii au prelevat celule din firele de păr ale pacienților și le-au reprogramat în celule stem nespecializate. Acestea au fost transformate în neuroni care au crescut împreună, formând organoizi tridimensionali asemănători creierului în dezvoltare.

Organoizii pacienților cu lissencefalie au dezvoltat structuri corticale mai groase decât cele observate în organoizii sănătoși, reflectând caracteristicile bolii.

Rolul căii mTOR

Analizele au arătat o dereglare a căii mTOR în organoizii afectați. Spre deosebire de alte afecțiuni unde calea mTOR este hiperactivă, în lissencefalie aceasta este subactivă.

Efectele unui activator al mTOR

Expunerea organoizilor la un medicament care activează calea mTOR a prevenit și inversat îngroșarea plăcii corticale, în funcție de momentul administrării. Acest rezultat sugerează un potențial tratament pentru lissencefalie.

Implicații terapeutice

Descoperirea că calea mTOR este implicată în două forme diferite de lissencefalie indică faptul că această dereglare ar putea fi un mecanism comun pentru toate tipurile de lissencefalie. Un activator al mTOR, precum cel testat, ar putea fi benefic pentru pacienți indiferent de cauza genetică specifică.

„Dacă există o cale comună pentru aceste tulburări, am putea folosi un singur tratament pentru întreg spectrul de lissencefalie”, a declarat Ce Zhang, autor principal al studiului.

Perspective viitoare

Cercetătorii vor explora în continuare implicarea căii mTOR în alte tipuri genetice de lissencefalie și vor studia detaliile moleculare ale efectelor subactivării mTOR. De asemenea, vor analiza aplicabilitatea clinică a activatorilor mTOR în tratarea lissencefaliei și a altor afecțiuni neurologice.

„Aceste descoperiri evidențiază echilibrul delicat necesar pentru o dezvoltare cerebrală sănătoasă”, a spus Angeliki Louvi, co-autor al studiului.

Concluzii

Studiul oferă o înțelegere profundă a mecanismelor moleculare implicate în lissencefalie și sugerează o potențială cale terapeutică prin activarea mTOR. Aceasta ar putea deschide noi perspective în tratarea tulburărilor de dezvoltare cerebrală.