Imunoterapia reduce petele solare și cancerul de piele cu 65%

Într-un studiu publicat recent, cercetătorii au investigat utilizarea inhibitorilor punctelor de control imun ca potențială terapie sistemică pentru a reduce field cancerization și a preveni apariția unor noi carcinoame cu celule scuamoase și carcinoame bazocelulare. Studiul s-a axat în special pe keratoza actinică și impactul pe care imunoterapia îl poate avea asupra leziunilor precanceroase și cancerelor cutanate asociate cu expunerea cronică la radiații ultraviolete.
Carcinoame cu cheratinocite (KCs) - în special carcinoamele bazocelulare (BCC) și carcinoamele scuamo-celulare (cSCC) - reprezintă cel mai frecvent diagnostic oncologic la nivel mondial. O provocare majoră este că tratamentele chirurgicale și procedurile locale (crioterapie, fototerapie etc.) pot îndepărta leziunile existente, însă nu previn apariția altora noi în zonele foto-deteriorate (numite field cancerization). Această cancerizare de câmp derivă din multiple mutații subclinice cauzate de radiațiile UV și favorizează atât apariția keratozei actinice (AK) - leziuni potențial precanceroase -, cât și apariția în timp a mai multor carcinoame cutanate.

Pentru formele avansate de cSCC, imunoterapia cu inhibitori ai punctelor de control (ICIs) precum cemiplimab și pembrolizumab a demonstrat rate de răspuns de 34-60%, ceea ce a îmbunătățit semnificativ supraviețuirea pacienților. Cu toate acestea, rolul acestor medicamente în prevenirea noilor leziuni (în special AK și KCs) în zonele cu field cancerization nu era suficient investigat.

Metodologie

Studiul a fost prospectiv, de tip cohortă, desfășurat într-un spital terțiar din Brisbane, Australia, din 1 aprilie 2022 până la 30 noiembrie 2023. Au fost incluși 23 de participanți (cu vârsta medie de 69,7 ani) care urmau să înceapă terapie cu inhibitori PD-1/PD-L1 ± CTLA-4 pentru diferite tipuri de cancer (melanom, cSCC, cancer pulmonar etc.), având plan de tratament de minimum 6 luni și prezentând cel puțin 6 leziuni de tip keratoză actinică pe antebrațe (semn de cancerizarea câmpului).

Criterii de excludere:

• Imunodeficiență sau tratament imunodepresor.
• Radioterapie/ chimioterapie concomitentă cu fluorouracil.
• Patologii genetice care predispun la cancer cutanat.
• Utilizarea recentă (ultimele 6 luni) de terapie de câmp (fluorouracil topic, crioterapie, terapie fotodinamică).
• Administrare de nicotinamidă.

Pacienții au fost examinați dermatologic (antebrațele) la momentul inițial și apoi la 3, 6 și 12 luni după începerea imunoterapiei. Parametrii principali urmăriți au fost:

• Numărul de keratoze actinice la 12 luni (comparat cu cel inițial).
• Numărul de carcinoame excizate (BCC, cSCC, carcinom intraepidermic) în cele 12 luni anterioare și următoare inițierii tratamentului ICI.

Pentru analiza statistică, s-a folosit un test t pentru a compara numărul de keratoze actinice la diferite intervale (0, 3, 6 și 12 luni), iar asocierea cu anumiți factori clinici (de ex. istoricul de arsuri solare flictenulare) s-a testat cu χ^2. În final, 19 pacienți au finalizat urmărirea de 12 luni (4 pacienți au decedat înainte de finalul studiului).

Caracteristicile participanților și intervenția

Dintre cei 23 de pacienți recrutați:

• 65,2% au primit monoterapie (anti-PD-1), iar 34,8% au primit combinație anti-PD-1 și anti-CTLA-4.
• Cei mai mulți aveau cancer de piele (melanom - 30,4%, cSCC - 26,1%), iar restul cancere pulmonare, renale sau de amigdală.
• 69,6% aveau deja antecedente de cancer de piele, iar 87,0% aveau fototip cutanat I/II.
• Pe durata studiului, nu s-a permis niciun tratament suplimentar bazate pe teren (topic sau nicotinamidă).

Rezultate

Reducerea keratozei actinice

La momentul inițial, media (SD) a numărului de keratoze actinice pe antebrațe a fost de 47,2 (33,8). La fiecare evaluare, s-a constatat o scădere semnificativă statistic:

• La 3 luni: 28,9 (17,4) keratoze actinice (p < 0,001)
• La 6 luni: 21,1 (12,1) keratoze actinice (p < 0,001)
• La 12 luni: 14,3 (12,0) keratoze actinice (p < 0,001)

Procentual, clearance-ul mediu (reducerea keratozelor actinice) la 12 luni a fost de 62,4%. Într-un caz, s-a ajuns chiar la dispariția completă a keratozelor actinice. De remarcat faptul că 7 pacienți au întrerupt terapia ICI înainte de 12 luni, însă 4 dintre aceștia au menținut în continuare un număr redus de keratoze actinice.

Analiza unor factori asociați cu un clearance ≥65% a arătat că:

• Pacienții <65 ani și cei cu istoric de arsuri solare flictenulare au prezentat mai frecvent reduceri peste 65%.
• Fototipul cutanat deschis (I/II) s-a corelat cu un istoric crescut de arsuri solare, dar nu a influențat direct procentajul de clearance.

Incidența carcinoamelor cutanate înainte și după ICI

S-au comparat biopsiile excizate pentru KCs (cSCC, BCC, carcinom intraepidermic) în cele 12 luni înainte și 12 luni după inițierea imunoterapiei, la cei 19 participanți cu date complete:

• Numărul total de KCs a scăzut de la 42 la 17 (diferență absolută favorabilă, dar fără semnificație statistică, p=0,26).
• cSCC au scăzut de la 16 la 5, BCC de la 6 la 3, iar leziunile intraepidermice de la 19 la 8 (toate scăderi notabile, dar nu semnificative statistic).

Profilul de siguranță și răspunsul tumoral primar

• Efecte adverse au apărut la 47,8% dintre participanți, mai ales erupții cutanate (30,4%).  
• Unele reacții au necesitat întreruperea sau modificarea temporară a schemei terapeutice (nefrom, pemfigoid bulos etc.), conform a 4 cazuri.
• Aproximativ o treime din pacienți au prezentat reacții cutanate inflamatorii, în special la nivelul leziunilor AK.  
• Ratele de răspuns clinic al tumorii primare (melanom, cSCC etc.) la 12 luni au fost ridicate (mulți pacienți în remisiune completă), însă nu s-a observat o corelație semnificativă între acest răspuns și gradul de clearance al keratozelor actinice.

Concluzii ale studiului

• Studiul sugerează că imunoterapia cu inhibitori ai punctelor de control poate reduce semnificativ keratoze actinice din zonele foto-deteriorate (cancerizarea câmpului) în decurs de 12 luni.  
• Deși numărul carcinoamelor cutanate excizate a scăzut, diferența nu a fost semnificativă statistic - este posibil ca pe un eșantion mai mare sau pe un interval mai lung să apară semnificație.  
• Evenimentele adverse ale ICI pot fi relevante și trebuie luate în considerare, nefiind neapărat adecvate pentru toți pacienții, mai ales că există și alte opțiuni (fluorouracil topic, nicotinamidă, retinoizi, etc.).  
• Studiul indică potențialul utilizării sistemice a ICIs drept terapie de imunoprevenție pentru pacienții cu risc extrem de ridicat de KCs și la care alternativele nu sunt eficiente sau tolerabile.

În concluzie, această cercetare pilot demonstrează un efect favorabil al inhibitorilor de puncte de control imun asupra field cancerization, prin reducerea keratozelor actinice și o posibilă scădere (nesemnificativă statistic) a cSCC și BCC. Sunt necesare studii mai ample și de durată mai lungă pentru a confirma beneficiile și a stabili clar profilul de risc-beneficiu în ceea ce privește prevenția carcinomului cutanat.