Imunoterapia combinată îmbunătățește răspunsul la tratament pentru cancerul de cap și gât

Imunoterapia oncologică bazată pe inhibitorii punctelor de control imun (ICI) a revoluționat tratamentul multor tipuri de cancer, însă doar o parte dintre pacienți obțin răspunsuri susținute. Studiile de fază II cu administrare neoadjuvantă a acestor inhibitori, înainte de rezecția chirurgicală, permit atât evaluarea beneficiilor clinice, cât și analiza mecanismelor timpurii prin care terapiile ICI pot stimula imunitatea antitumorală. Deși nivolumab (anti-PD-1) în combinație cu alți anticorpi monoclonali (ex. ipilimumab - anti-CTLA-4) sau cu relatlimab (anti-LAG-3) se utilizează în cancere de cap și gât (HNSCC), datele despre efectele acestor combinații asupra infiltratului limfocitar T, mai ales subpopulațiile de limfocite T CD8+, rămân parțial elucidate.
În carcinomul scuamos al capului și gâtului (HNSCC) local avansat, terapiile neoadjuvante oferă avantajul unor evaluări ample atât clinice (răspunsul la tratament înainte de intervenție), cât și ale tumorii rezecate, pentru a cuantifica răspunsul patologic și a corela acest răspuns cu parametrii imunologici.  

Într-un studiu de fază II au fost investigate trei regimuri diferite de ICI:

• Nivolumab (Nivo) în monoterapie;  
• Nivo + Ipilimumab (anti-CTLA-4);  
• Nivo + Relatlimab (anti-LAG-3).  

Obiectivul principal a fost să se identifice diferențele de mecanism prin care aceste combinații activează limfocitele T CD8+ din microambientul tumoral și să se evidențieze potențialii biomarkeri care pot prezice răspunsul terapeutic (măsurat prin răspuns patologic asupra volumului tumoral viabil).

Despre studiu

Proiect și populație studiată

• Au fost înscriși 38 de pacienți cu HNSCC local avansat (stadiul III/IVa). Aceștia au primit neoadjuvant, înainte de rezecția chirurgicală, unul dintre cele trei regimuri: Nivo (13 pacienți), Nivo+Ipi (12 pacienți), Nivo+Rela (15 pacienți).  
• Toți pacienții au fost operați ulterior și s-a obținut specimen tumoral post-terapie pentru evaluare patologică.  

Evaluare răspuns

• Răspunsul patologic (pTR) a fost împărțit în 3 categorii:  

• pTR-0 = >90% tumoră viabilă rămasă;  
• pTR-1 = 51-90% tumoră viabilă;  
• pTR-2 = ≤50% tumoră viabilă.  

• S-au investigat și corelat: răspunsul volumetric radiologic (prin RECIST și reducere tumorală procentuală), biomarkerii (PD-L1, LAG-3), toxicitățile și analize complexe pe populațiile limfocitare T CD8+ (prin scRNA-seq, scTCR-seq, CITE-seq și imunofluorescență).

Rezultate

Eficacitate clinică și răspuns patologic

• Regimurile Nivo+Rela și Nivo+Ipi au oferit răspunsuri patologice mai consistente comparativ cu Nivo monoterapie. Deși diferența nu a fost semnificativă statistic (cohorta fiind mică), procentul pTR-2 (≤50% tumori viabile) a fost de:

• 26,7% (Nivo+Rela),  
• 36,4% (Nivo+Ipi),  
• 8,4% (Nivo) la evaluarea postoperatorie.  

• Un singur caz de răspuns complet patologic (0% tumoră viabilă) a apărut la regimul Nivo+Rela.  
• La 3 ani de la tratament, pacienții cu pTR-2 tind să aibă supraviețuire fără recidivă de 100%, față de ~84% la cei cu pTR <50%, deși diferența nu a atins semnificație statistică, sugerând o asociere între răspunsul patologic înalt și prognosticul mai bun.  

Analiza limfocitelor T CD8+

1. Profilare scRNA-seq și scTCR-seq:  

• Au fost analizate &gt;370.000 de limfocite T (CD45+CD3+) obținute din biopsii tumorale înainte și după tratament (din 35 de pacienți); dintre acestea, &gt;137.000 erau T CD8+.  
• Au fost identificate 12 subclustere distincte de CD8+, asociate cu diferite stări funcționale: naive/centrale (TN/M), efortori (TEM), epuizate (TEX), TRM (tissue-resident memory), cu sau fără expresie crescută de gene stimulabile de IFN de tip I (ISG).  

2. Diferențe între regimuri și răspuns:  

• Pacienții cu răspuns major (pTR-2) sub Nivo+Rela au prezentat inițial un infiltrat de CD8+ TIL puternic marcat de gene de epuizare (ex. LAG3, HAVCR2) și semnături IFN-I. După tratament, acești TIL au suferit o reprogramare către fenotipuri mai puțin epuizate, de tip TEM-ISG_low și TRM-ICR_low.
• În contrast, pacienții cu pTR-2 sub Nivo+Ipi aveau inițial TIL de tip efectori și/tissue-resident (TRM) mai bine reprezentate, iar combinarea anti-PD-1 cu anti-CTLA-4 a determinat expansiunea acestor clone pre-existente.  
• Nivo monoterapie nu a indus modificări relevante în populațiile T CD8+ la pacienții cu pTR-0.  

3. Evaluarea clonotipurilor (scTCR-seq):  

• TCR diversitatea a crescut numai la pacienții pTR-2 tratați cu Nivo+Rela.  
• Majoritatea celulelor reactive erau clone pre-existente - nevoia de recutare de noi clone a fost limitată în intervalul scurt neoadjuvant (de regulă 2-4 săptămâni).  

4. Imunofluorescență (mIF):  
Analizele pe țesuturi FFPE au confirmat că sub Nivo+Rela, la pTR-2 s-a constatat scăderea celulelor CD8+CD39+LAG-3+ (asociate cu epuizarea marcantă) și creșterea CD8+CD39−LAG-3− (fenotip mai puțin epuizat și mai efortor).  

Biomarkeri potențiali

• LAG-3 și PD-L1 s-au dovedit utili pentru selectarea pacienților cu răspuns în brațul Nivo+Rela (cazurile LAG-3+ și PD-L1+ la diagnostic au avut șanse mai mari de pTR-2).  
• În brațul Nivo+Ipi, au răspuns mai bine cei cu <1% PD-L1, fapt posibil explicat prin mecanisme independente de PD-1/PD-L1 și orientate către CTLA-4.  

Concluzii

Studiul de față evidențiază că adăugarea unui al doilea inhibitor de punct de control (CTLA-4 sau LAG-3) la terapia anti-PD-1 tinde să crească semnificativ procentul de răspuns patologic major, față de monoterapia cu nivolumab. Mecanismele de activare și reprogramare a limfocitelor T CD8+ diferă între cele două combinații:  

• Nivo+Ipi extinde clonele T CD8+ efortoare și TRM deja prezente,  
• Nivo+Rela reprogramează intens clone epuizate și bogate în semnături de interferon de tip I către un fenotip mai efortor.  

Implicații:  

• Selectarea regimului: Expresia LAG-3 și semnătura de epuizare/IFN-I pot ghida alegerea Nivo+Rela, în timp ce un infiltrat tumoral cu subpopulație T efortoare/trm preexistentă ar fi favorabil pentru Nivo+Ipi.  
• Combinații suplimentare: Rezultatele sugerează că adăugarea unui al treilea blocaj (eventual tripletta Nivo+Ipi+Rela) ar putea potența și mai mult răspunsul patologic, dacă toxicitatea rămâne gestionabilă.  
• Reducerea tratamentului adjuvant: Pacienții cu răspuns patologic profund (>50%) prezintă perspective de supraviețuire prelungită, indicând posibilitatea unor strategii viitoare de de-intensificare a terapiei postoperatorii în HNSCC.  

În concluzie, necesitatea de a personaliza regimul ICI conform caracteristicilor TIL inițiale și expresiei markerilor imuni devine tot mai clară, iar aceste date pot fundamenta trialurile clinice următoare care să crească rată de vindecare la pacienții cu carcinom scuamos al capului și gâtului.