Genetica astmului la copii și adulți

Astmul este o afecțiune complexă, influențată de factori genetici și de mediu, însă identificarea variantelor genetice cauzale a rămas o provocare majoră. Deși studiile de asociere la nivelul întregului genom (GWAS) au descoperit sute de regiuni genomice cu mii de variante asociate cu riscul de Astm, nu toate aceste variante sunt cu adevărat cauzale. Acest „decalaj variantă-funcție” limitează aplicabilitatea practică a datelor genetice și îngreunează dezvoltarea tratamentelor țintite.

Un nou studiu realizat de cercetătorii de la University of Chicago aduce o contribuție semnificativă la închiderea acestui decalaj. Studiul, publicat în Genome Medicine în 2025, combină date genetice extinse cu instrumente computaționale avansate pentru a identifica variante genetice cu probabilitate crescută de cauzalitate în astmul cu debut la vârsta adultă și la copii.

Context

Studiile GWAS compară secvențele genomice ale persoanelor cu o anumită boală cu cele ale indivizilor sănătoși, pentru a detecta variante genetice asociate riscului de boală. Totuși, aceste asocieri nu stabilesc cauzalitatea, ci doar indică variante corelate cu boala, întrucât ADN-ul este moștenit în blocuri de variante, fenomen cunoscut sub numele de dezechilibru de legătură.

Mai mult, majoritatea variantelor identificate prin GWAS se află în regiunile necodante ale genomului, ceea ce face dificilă interpretarea funcțională a acestor descoperiri.

În acest context, cercetătorii conduși de doctoranzii Ethan Zhong și echipa coordonată de Prof. Carole Ober și Prof. Xin He au dezvoltat o abordare integrativă pentru a rafina datele GWAS, folosind resurse extinse din UK Biobank și metode statistice sofisticate de fine-mapping.

Despre studiu

Metodologie avansată

Folosind date de la aproape 500.000 de persoane din UK Biobank, cercetătorii au aplicat fine-mapping, o tehnică statistică ce estimează probabilitatea ca o variantă genetică să fie cauzală pentru astm. Această analiză a fost îmbunătățită prin integrarea informațiilor despre:

• Accesibilitatea cromatinei: Regiunile genomice active se caracterizează printr-o cromatină deschisă, accesibilă pentru transcripție.

• Date eQTL: Asociază variantele genetice cu diferențe de expresie genică.

• Interacțiuni cromatiniene: Stabilite din celule pulmonare și sanguine, pentru a lega variantele fine-mapate de genele țintă.

Astfel, cercetătorii au reușit să construiască o listă de gene candidate cu suport genetic solid, asociate fie cu astmul cu debut la copii, fie cu cel cu debut la adulți.

Rezultate principale

• Identificarea variantelor cauzale: Studiul a identificat 21 de seturi independente de variante pentru astmul la adulți și 67 pentru astmul la copii, cu doar 16% suprapunere între cele două tipuri.

• Gene candidate: Cercetătorii au descoperit 62 de gene candidate pentru astmul la adulți și 169 pentru cel la copii. Peste 60% dintre aceste gene prezentau cromatină deschisă în tipuri celulare relevante pentru astm, sugerând implicarea lor în reglarea proceselor inflamatorii și imunitare.

• Testare funcțională: Șase dintre elementele reglatorii candidate (CRE) au fost testate în celule epiteliale bronșice; patru dintre acestea și-au demonstrat impactul asupra reglării genice, oferind un indiciu clar că eforturile cercetătorilor se apropie de țintă.

• Diferențe notabile între tipurile de astm: Analizele au arătat diferențe semnificative la toate nivelurile examinate între astmul cu debut în copilărie și cel la adulți, susținând ideea că acestea reprezintă boli distincte din punct de vedere genetic.

Concluzii

Acest studiu marchează un pas esențial spre înțelegerea mecanismelor genetice din spatele astmului. Descoperirile sugerează că astmul la adulți și la copii implică seturi diferite de variante genetice și gene reglatorii, iar o mai bună înțelegere a acestor diferențe ar putea duce la terapii personalizate, adaptate fiecărui tip de boală.

Integrarea datelor genomice cu analiza funcțională deschide noi direcții de cercetare pentru tratamentele viitoare. Următorii pași includ extinderea testărilor funcționale și evaluarea potențialului terapeutic al genelor candidate descoperite.

Perspective

Această cercetare a fost susținută de Institutele Naționale de Sănătate (NIH) din Statele Unite și realizată în colaborare cu experți în genetică și imunologie de la University of Chicago și alte instituții de prestigiu.

Profesorul Carole Ober concluzionează: „Aceste descoperiri ne ajută să reducem decalajul dintre genetică și funcție, aducându-ne mai aproape de dezvoltarea unor tratamente mai eficiente pentru astm.”