Cercetătorii identifică cauza și potențiala abordare terapeutică pentru boala renală diabetică

Boala renală diabetică (BRD) reprezintă o complicație gravă a diabetului zaharat, caracterizată prin inflamație cronică, fibroză și deteriorare progresivă a funcției renale. Înțelegerea mecanismelor moleculare care contribuie la această afecțiune este esențială pentru dezvoltarea unor terapii eficiente.
Un factor cheie implicat în aceste mecanisme este Factorul XII al coagulării (FXII), o proteină produsă în principal în ficat, dar și în alte tipuri de celule, inclusiv în celulele tubulare renale. FXII este cunoscut pentru rolul său în inițierea căii intrinseci a coagulării și în reacțiile inflamatorii mediate de sistemul kalicrein-kinină.

Un studiu recent a evidențiat că FXII nu doar participă la procesele de coagulare și inflamație, ci poate semnaliza direct prin receptorii de pe membrana celulară, cum ar fi receptorul pentru activatorul plasminogenului de tip urokinază (uPAR). Această semnalizare promovează răspunsuri celulare specifice, inclusiv efecte proinflamatorii și profibrotice.

Analizele efectuate pe probe de la pacienți cu BRD au arătat o creștere semnificativă a expresiei FXII în compartimentul tubular al rinichilor, corelată cu o scădere a ratei de filtrare glomerulară estimată (eGFR). În plus, nivelurile de FXII în urină au fost mai ridicate la pacienții cu BRD și au fost asociate cu severitatea bolii, sugerând că FXII poate fi un biomarker al disfuncției renale în contextul diabetului.

Pentru a investiga rolul direct al FXII în BRD, cercetătorii au utilizat modele murine de diabet indus cu streptozotocină și șoareci deficienți în FXII (F12-/-). Rezultatele au arătat că șoarecii F12-/- au prezentat o reducere a albuminuriei, a leziunilor histologice renale și a markerilor de senescență celulară în comparație cu șoarecii de tip sălbatic afectați de diabet. Aceasta indică faptul că absența FXII protejează împotriva deteriorării renale asociate diabetului.

Studiul a demonstrat că FXII induce stres oxidativ și leziuni ale ADN-ului în celulele tubulare renale, conducând la senescență celulară. Mai mult, FXII interacționează cu uPAR pe suprafața celulelor tubulare, iar această interacțiune este amplificată în condiții de hiperglicemie. Semnalizarea ulterioară necesită prezența integrinei β1, care formează un complex cu FXII și uPAR, activând căi ce duc la acumularea de specii reactive de oxigen (ROS) și la leziuni oxidative ale ADN-ului.

Blocarea interacțiunii dintre FXII și uPAR sau inhibarea integrinei β1 a redus semnificativ markerii de leziuni ale ADN-ului și senescență în celulele tubulare. Aceste descoperiri sugerează că intervențiile terapeutice care vizează FXII sau axa FXII-uPAR-integrină β1 ar putea fi eficiente în prevenirea sau încetinirea progresiei BRD.

Importanța acestui studiu constă în identificarea unui nou mecanism prin care FXII contribuie la patogeneza BRD, independent de rolul său în coagulare. Prin promovarea senescenței tubulare și a inflamației, FXII devine o țintă terapeutică potențială. Terapia care inhibă FXII sau perturbă interacțiunea sa cu uPAR ar putea oferi beneficii clinice semnificative fără a crește riscul de sângerare, deoarece inhibarea zymogenului FXII nu afectează în mod direct coagularea.

În concluzie, semnalizarea FXII prin axa uPAR-integrină β1 joacă un rol critic în promovarea senescenței tubulare și a deteriorării renale în diabet. Abordările terapeutice care vizează acest mecanism ar putea deschide noi direcții în tratamentul bolii renale diabetice, contribuind la îmbunătățirea calității vieții pacienților afectați.

sursa: News Medical
foto: Professor Berend Isermann. Photo: Christian Hüller, Leipzig University