Celulele tale imunitare sunt ceea ce consumă

Studiul Institutului Salk dezvăluie o relație surprinzătoare și profundă între preferințele nutriționale ale celulelor T și destinul lor funcțional, în special diferențierea lor în celule T epuizate (exhausted T cells) în condiții de infecții cronice (cum ar fi HIV) sau cancer. Cercetătorii arată că tipul de nutrient din care derivă o moleculă-cheie pentru reglarea genică - acetil-CoA - influențează direct nu doar activitatea și viabilitatea celulelor T, ci și rearanjarea epigenetică ce determină identitatea acestor celule. În esență, preferința pentru acetat sau citrat stă la baza alegerii dintre a rămâne o celulă T funcțională și luptătoare sau a deveni o celulă epuizată, incapabilă să lupte eficient împotriva agenților patogeni sau a celulelor tumorale.
În mod normal, celulele T active (efectoare) își mențin capacitatea de a lupta împotriva agenților patogeni printr-o serie de reglări metabolice fine. Atunci când sunt confruntate permanent cu antigeni, ca în cazul tumorilor sau infecțiilor cronice, aceste celule intră treptat într-o stare de epuizare, pierzându-și eficacitatea. Până acum, mecanismele moleculare care determinau această tranziție erau incomplet înțelese.

Acest studiu aduce o perspectivă nouă: sursa metabolică a acetil-CoA, fie din acetat (prin enzima ACSS2) fie din citrat (prin enzima ACLY), influențează modul în care acetil-CoA este distribuit în nucleu și cu ce proteine asociate remodelării epigenetice interacționează. Celulele T efectoare par să se bazeze mai mult pe ACSS2, alimentată de acetat, pentru a rămâne funcționale. În schimb, celulele T epuizate utilizează predominant ACLY, dependente de citrat, ceea ce duce la un tip particular de modificări epigenetice care perpetuează starea de epuizare.

Cheia constă în faptul că acetil-CoA, un metabolit central, nu este doar o sursă de energie, ci servește și ca moleculă donatoare de grupări acetil pentru histone, proteine care structurează ADN-ul și reglează expresia genică. În funcție de sursa acetil-CoA, aceasta ajunge în zone diferite ale nucleului și se "asociază" cu histon-acetiltransferaze specifice. Aceste enzime modifică structura cromatinei și determină ce gene sunt activate sau reprimate, definind astfel dacă o celulă T își păstrează identitatea de „luptătoare” sau devine o celulă „obosită”, fără potențial terapeutic eficient.

Pentru a confirma aceste concluzii, cercetătorii au eliminat genetic enzimele ACLY și ACSS2 pe rând. Inactivarea ACLY a condus la îmbunătățirea capacității celulelor T de a combate tumori, în timp ce lipsa ACSS2 a redus eficiența acestora. Astfel, s-a stabilit o relație directă între sursa metabolică a acetil-CoA, enzimele implicate și soarta celulelor T în context patologic.

Dincolo de implicațiile teoretice, aceste rezultate pot schimba radical modul în care abordăm imunoterapia, mai ales în cancere și boli cronice. Prin țintirea preferințelor nutriționale și a enzimelor cheie (ACSS2 sau ACLY) implicate în generarea acetil-CoA, ar putea fi posibilă reprogramarea celulelor T pentru a-și menține starea funcțională mai mult timp, sporind eficiența tratamentelor împotriva tumorilor și a infecțiilor persistente.

Mai mult, aceste constatări depășesc domeniul imunologiei. Metabolismul și epigenetica sunt universale în celulele corpului, așa că această descoperire deschide calea spre o gamă largă de aplicații terapeutice și studii ulterioare în diverse tipuri celulare și țesuturi. Cu alte cuvinte, modul în care celulele aleg între nutrienți aparent similari poate fi o poartă către controlul identității, funcției și sănătății lor pe termen lung.

sursa: Science Daily
foto: Salk Institute