Aspirina poate ajuta la prevenirea răspândirii cancerului prin stimularea sistemului imunitar

Un grup de cercetători a investigat modul în care aspirina și inhibarea ciclului de producere a tromboxanului A₂ (TXA₂) de către trombocite pot preveni metastazele prin îmbunătățirea imunității antitumorale, concentrându-se pe interacțiunea dintre trombocite, limfocite T și o cale moleculară definită de molecula ARHGEF1. Mai jos sunt subliniate principalele concluzii și implicații.

Context: imunitatea împotriva micrometastazelor și rolul aspirinei

• Mecanism esențial: Multe dintre recidivele cancerului care apar tardiv sunt cauzate de micrometastaze rămase după tratamentul inițial. Aceste micrometastaze sunt, inițial, mai vulnerabile la atacul imun.
• Rolul aspirinei în prevenirea metastazelor: Studiile epidemiologice și metaanalizele trialurilor clinice au arătat că doze zilnice de aspirină se corelează cu reducerea metastazelor și a mortalității în diferite tipuri de cancer. În special, aspirina la doze mici (~75–300 mg/zi) este asociată cu reducerea deceselor prin cancer la pacienții diagnosticați cu tumori nescăpate de sub control (fără metastaze inițiale).
• Ipoteză de lucru: Se bănuia o componentă imună în spatele efectelor antimetastatice ale aspirinei, dat fiind că beneficiile au fost observate în special în tumori cu expresie crescută de molecule HLA clasa I. Autorii studiului au vrut să elucideze mecanismul imun prin care aspirina previne metastazele, punând accent pe rolul TXA₂ plachetar și al limfocitelor T.

Principala descoperire: tromboxanul A2 (TXA2) limitează imunitatea T prin calea ARHGEF1

ARHGEF1 și suprimarea imunității T:

• Autorii au folosit anterior un screening genetic la șoareci pentru a identifica gene care influențează rata metastazelor.
• Printre genele candidate, Arhgef1 (codificând factorul de schimb guaninic ARHGEF1) a fost evidențiată pentru efectul puternic de creștere a metastazelor.
• Șoarecii cu deficit de ARHGEF1 aveau o frecvență mult mai mică de metastaze în multiple modele tumorale (melanom B16, carcinom pulmonar LL/2, model spontan de cancer mamar MMTV-PyMT).

Localizare specifică T celulelor:

• Studii prin knock-out specific pe diferite linii de celule imune (NK, macrofage, limfocite T) au arătat că doar ștergerea ARHGEF1 în limfocitele T reproduc aceeași protecție față de metastaze.
• Analizele fenotipice au relevat că limfocitele T fără ARHGEF1 aveau funcții efectorii crescute și un status de epuizare (exhaustion) mai scăzut în mediul metastatic (mai puține celule T care exprimă PD-1, TIM-3 etc.).

Mecanism: cum ARHGEF1 este activat prin tromboxan A2

Căutarea receptorilor Gα12/13-coupled în limfocitele T:

• ARHGEF1 este un factor de schimb pentru RHOA și este activat de anumiți receptori cuplați la proteinele Gα_12/13.
• Autorii au filtrat receptorii cunoscuți pentru semnalizarea prin Gα_12/13 și au identificat TXA₂ (tromboxan A₂) ca un ligand care suprimă activarea T în mod dependent de ARHGEF1.

TXA₂ suprimă direct limfocitele T:

• În culturi in vitro, analogii stabili de TXA₂ inhibau proliferarea și activarea limfocitelor T sălbatice (WT), dar nu și a celor fără ARHGEF1.
• Suprimarea era legată de scăderea fosforilării căilor ERK și AKT-S6 în celulele T (semnalizare critică pentru activare și funcția efectorie).

Calea RHOA/ROCK/PTEN:

• TXA₂ activează ARHGEF1 → RHOA → duce la recrutarea PTEN la membrană (prin ROCK), scăzând astfel fosforilarea AKT și ERK.
• Aceasta împiedică proliferarea T și producția de citokine, scăzându-le capacitatea antitumorală.

Rolul aspirinei: inhibarea COX-1 și reducerea TXA2 plachetar

Aspirina blochează producția de TXA₂ prin trombocite:

• Aspirina are o acțiune ireversibilă asupra enzimei COX-1 din trombocite, care nu se poate regenera (în absența nucleului). Astfel scade nivelul TXA₂ sistemic.
• Autorii arată că administrarea de aspirină la șoareci reduce metastazele în modele de melanom B16, cu dependență de ARHGEF1 din celulele T.
• Efectul protector al aspirinei împotriva metastazelor a dispărut la șoarecii Arhgef1-cKO (knockout selectiv în T), confirmând că aspirina funcționează prin modularea căii TXA₂-ARHGEF1 în limfocite.

COX-1 plachetar, nu COX-2:

• Inhibitorii specifici COX-1 (ex. SC-560) mimicizează efectul aspirinei și duc la imunitate antimetastatică marcată, iar inhibitorii COX-2 (ex. celecoxib) nu au același impact în acest context.
• Ștergerea selectivă a COX-1 în trombocite (Pf4cre Ptgs1^fl/fl) reduce semnificativ metastazele și scade TXA₂ din urină.
• De asemenea, încrucișarea șoarecilor Tbxas1-KO (fără tromboxan sintază și deci fără TXA₂) cu Arhgef1-KO a arătat că lipsa TXA₂ duce la protecție antimetastatică doar în prezența ARHGEF1 funcțional.

Concluzii și implicații

Calea TXA₂ – ARHGEF1 restricționează imunitatea T la metastaze:

• TXA₂ derivat din trombocite inhibă funcția T și susține metastazarea.
• Aspirina, prin blocarea COX-1 în trombocite, reduce producția de TXA₂ și crește răspunsul T împotriva micrometastazelor.

Justificare mecanistică pentru folosirea aspirinei ca terapie antimetastatică:

• Explică de ce beneficiile aspirinei în unele cancere sunt asociate cu implicarea sistemului imunitar și cu niveluri mari de HLA-I (indicând rolul limfocitelor T).
• Permite identificarea unor biomarkeri pentru a selecta pacienții care pot beneficia cel mai mult de aspirină post-tratament primar.

Perspective terapeutice:

• Un blocaj mai țintit al căii TXA₂ – ARHGEF1 (de ex. prin inhibitori selectivi, evitând efectele secundare ale aspirinei precum sângerările și problemele gastrointestinale) ar putea fi o strategie viitoare.
• Combinarea aspirinei cu imunoterapii moderne (ex. inhibitori de punct de control) ar putea spori efectele benefice și preveni recidiva prin metastază.

Aspirina, prin inhibarea COX-1 din trombocite și scăderea nivelului de tromboxan A₂, eliberează limfocitele T de supresia mediată de ARHGEF1, întărind imunitatea antimetastatică. Această descoperire oferă o perspectivă valoroasă asupra mecanismului anti-metastatic al aspirinei și deschide calea spre noi terapii care să vizeze direct calea TXA₂–ARHGEF1 în contextul cancerului.