Terapiile imunomodulatoare in artritele inflamatorii

Terapiile biologice au revolutionat tratamentul bolilor reumatice in ultimul deceniu. Ca si pentru alte medicamente exista o varietate de temeri afectind modul de alegere si folosirea acestor agenti. Citeva probleme, cum ar fi riscul de infectie, malignizarea sau reactiile la injectare, se aplica tuturor acestor compusi, desi unele conditii care afecteaza selectia pacientilor si controlul in aceste categorii par a fi specifice terapiilor biologice particulare. Alte efecte adverse asociate cu aceste terapii, cum este insuficienta cardiaca, boala demielinizanta si hyperlipidemia apar specifice agentilor individuali. In ciuda tuturor acestor temeri medicale, indicele terapeutic al agentilor biologici ramine inalt fata de DMARDs nonbiologici.

Bolile reumatice si mecanismul de actiune al agentilor biologici:
Bolile reumatice sunt variate si dificil de tratat. Datele recente in cadrul intelegerii lor au condus la imbunatatirea tratamentului pentru multe dintre aceste boli-probabil cea mai mare descoperire terapeutica cuprinde dezvoltarea agentilor biologici.

Blocarea semnalizarii de catre citokina proinflamatorie TNF, ramine o tinta de atins in patologia bolilor reumatice cu molecule biologice. Etanerceptul, un antagonist TNF genetic similar, a fost prima terapie biologica aprobata pentru tratarea RA. Infliximabul si adalimumabul au urmat in urmatorii citiva ani, certolizumab pegol si golimumab aprobate mai recent.

Desi inhibarea TNF s-a dovedit eficienta in conditiile reumatice, agentii biologici care actioneaza pe alte cai implicate in inflamatie au fost de asemenea dezvoltati, deoarece un mic procent dintre pacienti nu raspund sau au un raspuns suboptimal la inhibarea TNF. Agentii care tintesc IL1 (anakinra) si IL6 (tocilizumab), caile costimulatorii ale celulelor T (abatacept) si a celulelor B limfatice (rituximab) au fost aprobate pentru tratarea RA moderat spre sever.

In general, biologicele sunt medicamente realizate prin inginerie genetica din organisme vii cum sunt virusurile, genele sau proteinele, folosite apoi pentru a trata o anumita patologie intr-un anumit organism, cum este cel uman. Vaccinurile sunt un tip de agent biologic.

Ce conditii patologice trateaza terapiile biologice?
Deoarece agentii biologici blocheaza declansarea inflamatiei, sunt folositi pentru a trata forme autoimune ale artritei, cum este artrita reumatoida, artrita idiopatica juvenila, spondilita ankilozanta sau artrita psoriazica. Inflamatia este rezultatul atacului sistemului imun anormal asupra tesuturilor proprii, determinind durere si distrugere articulara, precum si alte efecte sistemice cum este oboseala si leziuni cardiace sau pulmonare. Unii agenti biologici aprobati pentru artrita reumatoida sunt acceptati sau in studiu si pentru alte conditii autoimune variind de la boala Crohn pina la cancer.

Cum sunt folositi agentii biologici?
Unii agenti sunt folositi du pace un pacient nu mai raspunde sau nu a raspuns adecvat la traditionalele medicamente antireumatice - DMARDS sau alti agenti biologici. Cind se foloseste un agent biologic pentru tratament, regimul terapeutic este frecvent in combinatie cu un DMARD clasic, cum este metotrexatul, pentru o eficienta ridicata.

Vindeca RA (artrita reumatoida) sau alte conditii agentii biologici?
Din nefericire agentii biologici nu vindeca aceste conditii autoimune, dar pot induce remisiunea la pacientii care raspund favorabil. O remisiune clinica este definita ca o durata sub 15 minute de redoare matinala si absenta tumefierii sau a durerii articulare pentru cel putin 3 luni. Tratarea artritei reumatoide si a altor forme inflamatorii de artrita cu DMARDs incluzind agenti biologici, cit mai curind dupa diagnostic creste sansa remisiunii, minimalizind riscul de impotenta functionala datorita distrugerii permanente articulare.

De ce nu pot fi administrati doi agenti biologici combinati?
Agentii biologici si alti DMARDs scad inflamatia si activitatea bolii afectind sistemul imun. Supresia agresiva a sistemului imun permite declansarea infectiilor oportuniste in organism. Studii limitate sugereaza ca administrarea a doi agenti biologici in acelasi timp va creste riscul de infectie marcat, fara o crestere a beneficiului terapeutic.

Infectiile ca risc al terapiilor biologice:
Etanercept, infliximab si adalimumab. Probabil cel mai important risc asociat cu tratarea pacientilor cu terapie biologica este riscul de infectie. Desi este bine cunoscut ca acesti pacienti sunt la risc de infectie crescut fata de populatia generala, este clar ca semnalizarea TNF este importanta in recunoasterea si raspunsul la infectie. Riscul de infectie cu inhibitorii TNF pare a fi ridicat in primele luni de terapie.
Certolizumab si golimumab. Studiile nu sunt inca disponibile pentru noii inhibitori TNF. Totusi riscul pentru acesti agenti pare similar cu cel al agentilor vechi. Cele mai frecvente infectii severe asociate sunt cele respiratorii, incluzind sinuzita si pneumonia si infectiile urinare.
Anakinra si tocilizumab. IL1 si IL6 sunt similar TNF, proteine inflamatorii importante. Se poate considera astfel ca prin blocarea actiunii lor, ca si la TNF, se interfera cu raspunsul fiziologic la infectie. Cea mai severa infectie semnalata este pneumonia.
Abatacept. Este o fuziune dintre o proteina a IgG1 si antigenul limfocitar T 4 care blocheaza semnalul costimulator de la celulele prezentatoare de antigen la celulele T si moduleaza activarea celulelor T. ca si la inhibitorii TNF principala grija este infectia, iar studiile clinice arata o crestere mica a riscului infectiilor severe la acest compus. Se pare ca riscul nu creste odata cu durata terapiei. Nu s-a descoperit cresterea riscului la combinatia abatacept cu DMARDs.
Rituximab. In ciuda anilor de folosire sigura in terapia limfomului non-Hodgkin si a leucemiei limfocitare cronice, temerile fata de riscul infectiei cu rituximab asa cum a intrat in terapeutica RA-armamentarium a fost inevitabil. Se pare ca incidenta infectiilor nu a crescut la acesti pacienti comparata cu cei cu boli limfatice maligne.

Tuberculoza si alte infectii oportuniste sunt favorizate de terapiile biologice. TNF are rolul de a proteja organismal uman de diferite infectii fungice, incluzind candida, coccidiomicoza, aspergiloza si criptococoza. Infectii cu aceste microorganisme au fost asociate cu folosirea diferitilor inhibitori TNF. In cazul folosirii anakinra si tocilizumab infectiile oportuniste au fost mai rare, interleukinele avind un rol mai mic in protectia fata de aceste microorganisme.

Infectiile virale au fost asociate cu fiecare dintre acesti agenti biologici. Datorita severitatii simptomelor si a potentialelor complicatii ale virusului varicella zoster, hepatitei B si C-pacientii cu aceste infectii latent necesita o atentie speciala.

Vaccinarea in cazul pacientilor la terapie biologica:
Pacientii cu terapie biologica trebuie sa evite vaccinarea cu organisme vii datorita riscului de infectie datorat imunosupresiei. Cind este posibil, vaccinurile conjugate si pe baza de proteine, incluzind pe cel pneumococci si antigripal, trebuie administrate inainte de initierea terapiei. Raspunsul la vaccinare pare sa nu fie afectat la pacientii cu inhibitori TNF. Vaccinarea antivaricela se recomanda inaintea inceperii terapiei.

Neoplaziile ca risc al terapiilor biologice:
Pacientii cu RA sau alte conditii autoimune sunt la risc ridicat de a dezvolta anumite neoplazii, fata de populatia generala. Acesti pacienti sunt la risc de cancer pulmonar si limfom. In timp ce dezvoltarea tumorilor solide nu a fost asociata cu terapia cu inhibitori TNF, studiile arata cresterea incidentei tumorale in cazul dozelor mari de adalimumab si rituximab. Citeva studii arata ca TNF inhibitori ar creste riscul de cancer de piele.

Sindroamele autoimune declansate de agentii biologici:
Autoanticorpii, sindroamele similare lupusului eritematos si eruptiile pot fi induse de folosirea agentilor biologici. Citeva studii au indicat ca pacientii tratati cu inhivitori TNF au risc crescut de a dezvolta autoanticorpi, incluzind pe cei antinucleari (ANA) si anti-AND. Desi autoanticorpii sunt frecvent asociati cu terapia antiTNF, cei mai multi pacienti nu dezvolta sindroame clinice. Abatacept a fost asociat si cu dezvoltarea sindromului similar lupusului eritematos si a sindromului Sjogren. Psoriazisul a fost raportat la pacientii tratati cu inhibitori TNF. Desi sindroamele autoimune nu au fost raportate cu anakirna, rituximab si tocilizumab, cazuri de eruptie psoriazica asociate cu abatacept si rituximab au existat.

Reactiile la administrarea agentilor biologici:
Aceste reactii pot fi frecvente, dar de obicei usoare. Sunt afectate de calea de administrare si de coadministrarea sau preadministrarea altor medicamente. Unele sunt asociate cu dezvoltarea de anticorpi antiterapie.

Reactiile de infuzie:
Pot apare doua reactii de injectare la pacientii cu infliximab: hipersensibilitatea acuta si cea de tip intirziat. Aproape 20% dintre pacienti raporteaza hipersensibilizare acuta la infliximab: prurit, eritem si urticarie. Hipersensibilitatea de tip intirziat afecteaza 2,5% dintre pacienti dezvoltind eruptii, prurit, edem facial, febra, mialgii sau artralgii. Pretratamentul cu paracetamol, antihistaminice sau chiar steroizi pare a diminua frecventa acestor reactii.
In ciuda faptul ca sunt compuse in mare din proteine umane, agentii biologici pot declansa raspuns imun. In unele cazuri acesti anticorpi par a interfera cu raspunsul clinic la agent. Reactiile la injectare sunt legate de dezvoltarea anticorpilor antihimerici la pacientii cu infliximab, cele mai severe aparind la pacientii care au intrerupt tratamentul. Administrarea unui imunosupresant, de obicei metotrexat sau azatioprina, 6-mercaptopurina poate reduce incidenta. Rituximab a fost asociat cu astfel de reactii variind de la usoare la severe. Tocilizumab a fost asociat cu reactii periinfuzie care apar in 24 de ore si de hipersensibilizare.

Reactiile la locul de injectare:
Acestea pot apare la agentii biologici administrati subcutanat, aici fiind implicate alte mecanisme decit cele implicind anticorpi fata de medicament. Inhibitorii TNF au fost asociati cu incidenta ridicata, 20% pentru etanercept si 37% pentru adalimumab. Reactiile severe cuprind eritem polimorf, sindrom Stevens Johnson si necroliza epidermica toxica. Reactiile la anakinra par a fi mai severe fata de cele moderate si care nu determina incetarea terapiei asociate cu antiTNF.

Concluzii:
Folosirea agentilor biologici reprezinta un avans major in tratarea pacientilor cu artrite inflamatorii. Manipularea citokinelor este un domeniu in evolutie, fiind investigate noi piste in afara inhibarii TNF alfa si a IL6. Alte tinte terapeutice potentiale fiind RANKL, IL17 si inhibitorii kinazelor.
In ciuda eficacitatii terapiilor actuale, mai exista unii pacienti care nu raspund, au un raspuns inadecvat sau care nu se mentine in timp. De aceea, dezvoltarea noilor agenti biologici cu mecanisme diferite de actiune este fundamentala pentru imbunatatirea tratamentului artritelor inflamatorii si a altor conditii inflamatorii si autoimune.