Oamenii de știință descoperă o nouă legătură surprinzătoare între sănătatea intestinului și riscul de cancer de sânge

Un studiu publicat în revista Nature a identificat un nou mecanism molecular prin care disfuncția barierei intestinale, asociată cu îmbătrânirea, favorizează expansiunea celulelor preleucemice purtătoare de mutații DNMT3A. Aceste rezultate oferă o explicație pentru incidența crescută a hematopoiezelor clonale la vârstnici și propun metabolitul bacterian ADP-heptoză drept factor declanșator al acestei expansiuni, prin activarea receptorului citosolic ALPK1.
Hematopoieza clonală de potențial incert (CHIP) este frecventă la persoanele în vârstă și implică mutații asociate cu leucemia, în special în genele epigenetice DNMT3A, TET2 și ASXL1. Deși persoanele afectate nu prezintă inițial modificări ale hemogramei, riscul de progresie spre sindroame mielodisplazice, leucemie acută mieloidă și afecțiuni imune și cardiovasculare este semnificativ crescut. Cu toate acestea, factorii care determină expansiunea acestor clone mutante au rămas incomplet înțeleși.

Disfuncția intestinală ca factor declanșator

Studiul a demonstrat că disfuncția barierei intestinale - adesea prezentă la vârstnici - duce la translocarea în circulație a unui metabolit bacterian numit ADP-heptoză, produs de bacteriile Gram-negative. Acest compus se leagă de receptorul ALPK1, declanșând o cascadă imunologică ce favorizează expansiunea celulelor stem hematopoietice preleucemice cu mutații DNMT3A.

Expunerea șoarecilor la radiații, tratamente cu DSS (pentru a induce colita) și transplanturi fecale de la animale vârstnice sau tratate cu DSS a dus la creșterea selectivă a celulelor hematopoietice mutante Dnmt3a−/−. Antibioticele cu spectru larg și antibioticele specifice Gram-negative au redus această expansiune, confirmând implicarea microbiotei intestinale.

Mecanismul molecular: rolul ADP-heptozei și ALPK1

ADP-heptoza activează receptorul ALPK1, care fosforilează proteina adaptor TIFA, determinând formarea complexelor TIFAsome și activarea căii NF-κB, fără a activa în paralel MAPK - mecanism care ar duce la epuizarea celulelor stem. Această cale determină un program transcripțional asociat cu autoreînnoirea și proliferarea celulelor preleucemice.

Mai mult, celulele stem hematopoietice mutante Dnmt3a−/− prezintă expresie crescută a ALPK1 datorită hipometilării promotorului genei, ceea ce le face sensibile la ADP-heptoză. Administrarea experimentală de ADP-heptoză la șoareci sau în modele umane xenogrefate a dus la expansiunea specifică a acestor celule, fenomen absent în celulele normale.

Implicații clinice și terapeutice

ADP-heptoza a fost detectată în circulația persoanelor vârstnice, cu MDS sau CHIP, dar nu în cea a indivizilor tineri sănătoși. Nivelurile de ADP-heptoză au corelat cu activarea TIFAsomelor și cu semnătura inflamatorie în celulele preleucemice. În plus, prezența sa a fost asociată cu risc crescut de hipertensiune și tromboembolism venos în cadrul CHIP.

Blocarea receptorului ALPK1 sau a efectului ADP-heptozei prin inhibarea enzimei UBE2N a prevenit expansiunea clonelor preleucemice în modelele preclinice, ceea ce sugerează un posibil punct de intervenție terapeutică.

Concluzii

Studiul condus de Centrul Medical al Spitalului de Copii din Cincinnati propune axa ADP-heptoză-ALPK1 ca element central în expansiunea celulelor preleucemice la vârstnici. Este pentru prima dată când se demonstrează că un metabolit microbian circulant legat de disfuncția intestinală poate promova selecția pozitivă a clonelor hematopoietice mutante, amplificând riscul de malignitate și boli inflamatorii sistemice. Identificarea acestei căi deschide noi perspective în prevenția progresiei CHIP și în modularea microbiotei și a inflamației ca strategii terapeutice în bolile hematologice asociate vârstei.